原發性中樞神經系統淋巴瘤在MTX基因檢測下進行RMT方案治療的療效與安全性

賈思思 張桂芳 何秋立 王彩玲 張海鵬 孟娜娜

原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一種典型的侵襲性非霍奇金淋巴瘤,通常為大B細胞組織學,歷史上被認為與相同組織學的系統性淋巴瘤相比,預后明顯較差[1]。到目前為止,PCNSL的治療還沒有標準化的方法。甲氨蝶呤,為抗葉酸類抗腫瘤藥,主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制來阻礙腫瘤細胞DNA的合成,并進一步抑制腫瘤細胞增殖[2]。盡管人們一致認為高劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)是治療的基礎,但HD-MTX作為單藥治療的中位無進展生存期(PFS)并不理想,只有11到13個月[3]。研究發現[4-6],一些耐藥基因的多態性會影響甲氨蝶呤治療癌癥的療效和不良反應,包括SLCO1B1 T521C、ABCB1 C3435T、MTHFR A1298C、MTHFR C677T。因此,針對這些基因多態性的PCNSL患者可以調整甲氨蝶呤劑量以減輕不良反應,提高治療療效。臨床上,替莫唑胺和利妥昔單抗已經用于治療PCNSL,并取得了較好的結果[7-9]。基于此,本研究通過檢測甲氨蝶呤(MTX)相關耐藥基因多態性(SLCO1B1 T521C、ABCB1 C3435T,MTHFR A1298C,MTHFR C677T)后,對原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)進行甲氨蝶呤、替莫唑胺、利妥昔單抗(RMT)治療,并評估其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016年1月至2022年1月新鄉市中心醫院、安陽市腫瘤醫院、安陽地區醫院收治的PCNSL患者32例,平均年齡(60.5±10.2)歲,其中男性21例(65.63%),血清LDH升高26例(81.25%),ECOG評分大于1有17例(53.13%),存在腦深部病灶17例(53.13%),CSF蛋白升高19例(59.38%)。

納入標準:①經兩位病理專家診斷為PCNSL,CD20陽性;②病灶局限于中樞神經系統;③治療前經甲氨蝶呤基因多態性鑒定;④臨床資料完整,均可進行隨訪;⑤既往未接受化療、放療等抗腫瘤治療;⑥患者自愿加入本研究,簽署知情同意書,依從性好。排除標準:①患有其他腫瘤者;②嚴重肝功能損傷者;③嚴重腎功能損失者;④免疫缺陷者;⑤妊娠期或哺乳期患者;⑥具有精神類藥物濫用史且無法戒除或有精神障礙者;⑦4周內參加過其他抗腫瘤藥物臨床試驗。所有患者均簽署知情同意書,并且此研究獲得我院的倫理委員會批準。

1.2 治療方法

所有患者均接受RMT方案治療,具體為:利妥昔單抗(漢利康) 375 mg/m2d0靜脈滴注;甲氨蝶呤3 g/m2d1 10%劑量靜脈滴注0.5 h,剩余90%劑量靜脈滴注23.5 h,第1周期根據基因檢測結果適量減低劑量,后期根據不良反應調整劑量,甲氨蝶呤結束后行亞葉酸鈣解救;d1～5口服替莫唑胺膠囊150 mg/m2,每21 d為1周期。

1.3 治療療效及不良反應的評估

療效根據國際原發中樞神經系統淋巴瘤合作組PCNSL治療指南[10]進行評估,包括完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、病情進展(progressive disease,PD)和病情穩定(stable disease,SD)。緩解率=(CR+PR)/總治療人數×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總治療人數×100%。不良反應的評估根據美國國家癌癥研究所通用不良事件術語標準4.0版進行[11]。

1.4 MTX基因檢測

抽取患者肘前外周血后提取血液基因組(beaverbio,70423-100),采用北京華夏時代基因科技發展有限公司測序反應通用試劑盒(備案號:京大械備20150009)進行熒光原位雜交方法檢測MTX相關耐藥基因多態性,通過序列比對發現均為SLCO1B1 521T>C、ABCB1 3435C>T,MTHFR 1298A>C,MTHFR 677C>T純合。

1.5 統計學分析

本研究所有統計學分析使用python 3.8進行。Kaplan-Meier曲線和Log-Rank檢驗用于生存分析。使用雙尾t檢驗用于定量數據比較。卡方檢驗用于定性數據比較。Cox回歸用于多因素分析。

2 結果

2.1 RMT治療的療效

32例患者總治療周期數為162周期,20例4周期治療后評效CR,鞏固2周期后進入隨訪階段;8例患者經4周期治療治療后評效PR,序貫全腦放療;2例4周期后評效SD,進入二線治療;2例治療1周期后未按時返院,評效PD。經RMT治療后,CR有20例、PR有8例(序貫全腦放療后CR)、SD有2例,PD有2例,因此RMT治療的緩解率為87.5%,疾病控制率為93.8%。

2.2 RMT治療后PCNSL患者的PFS

根據隨訪資料,計算RMT治療后的生存率。無進展生存期(progression-free survival,PFS)定義為從患者確診到疾病復發或進展或最后一次隨訪時間。本研究中位隨訪時間為35.9(2.0～51.0)個月,RMT治療后的中位PFS為25.9個月。

2.3 RMT治療后的不良反應

32例患者RMT治療后總計不良反應有30次。其中,病毒感染1例(3.33%)、過敏1例(3.33%)、中性粒細胞減少4例(9.38%)、血小板減少2例(5.25%)、貧血2例(5.25%)、腎功能損傷1例(5.25%)、轉氨酶增高4例(9.38%),未發生治療相關性死亡。

2.4 PCNSL患者預后的單因素分析

單因素分析發現年齡>60歲、性別男、存在腦深部病灶對PCNSL預后影響不明顯,但是血清LDH升高、ECOG評分大于1、CSF蛋白升高對PCNSL預后影響明顯(P<0.05),見表1。

表1 PCNSL患者預后的單因素分析

2.5 PCNSL患者預后的多因素分析

用單因素分析結果中有統計學意義的因素進行Cox回歸多因素分析,發現血清LDH升高、CSF蛋白升高是PCNSL預后的獨立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 PCNSL患者預后的多因素分析

3 討論

原發性中樞神經系統彌漫性大B細胞淋巴瘤(PCNSL)是一種侵襲性結外非霍奇金淋巴瘤(NHL),局限于中樞神經系統(CNS),無全身受累的證據[12]。由于其獨特的臨床和分子特征,PCNSL在2017年世衛組織對血淋巴樣腫瘤的分類中被確認為與系統性彌漫性大B細胞淋巴瘤不同的實體。PCNSL是一種罕見的惡性腫瘤,約占顱內腫瘤的4%,占結外淋巴瘤的4%～6%。盡管多年來化療方案有所改進,但原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)患者預后普遍較差,最佳治療方案尚未確定。甲氨蝶呤、替莫唑胺、利妥昔單抗均已經在臨床上用于治療PCNSL。本研究針對特定的遺傳背景PCNSL患者,通過甲氨蝶呤、替莫唑胺、利妥昔單抗三藥聯合治療PCNSL患者取得了較好的緩解率。本研究發現RMT治療后,緩解率為87.5%,疾病控制率為93.8%。此外,32例受試人員RMT治療后總計不良反應有30次,中性粒細胞減少和轉氨酶升高是主要不良反應(各4例),未發生治療相關性死亡。在未檢測MTX相關基因的情況下,邢倩[13]僅使用MTX治療的緩解率為47.61%,疾病控制率為57.13%,而不良反應主要為口腔潰瘍(54.76%)、肝功能損傷(61.90%)、貧血(59.52%)和消化道反應(64.29%)。同樣在未檢測MTX相關基因的情況下,龐迪文等[14]使用RMT治療的緩解率為73.80%,疾病控制率為76.20%,42例患者出現3例貧血(7.14%)。因此,RMT治療在MTX基因檢測下可有效減少不良反應。

甲氨蝶呤轉運途徑中與甲氨蝶呤功效相關的每一步的藥物遺傳變異已經被研究了20多年[15]。一般來說,甲氨蝶呤靶向葉酸代謝周期,通過載體介導的轉運系統進入和退出細胞膜[16]。轉運蛋白網絡屬于兩個主要的超家族:溶質轉運蛋白(SLC)和ATP結合盒式轉運蛋白(ABCB)[17]。一旦進入細胞,甲氨蝶呤就會抑制葉酸、蛋氨酸和腺苷的途徑以及嘌呤和嘧啶的重新合成。抑制核酸合成進而導致細胞死亡。甲氨蝶呤的治療結果受多種因素的影響,包括藥物代謝、運輸途徑、環境和遺傳因素[18],而遺傳因素可能導致高達30%的臨床療效不確定。甲氨蝶呤轉運通路中的基因多態性影響MTX的細胞內滯留,從而影響其療效和安全性。基因多態性對MTX療效和毒性的影響在類風濕性關節炎和淋巴瘤的研究中已有研究[19]。這些研究已經確定了ABCB1的表達作為MTX敏感性和毒性的潛在預測因子[20]。攜帶ABCB1的C3435T等位基因的類風濕性關節炎患者MTX耐藥的風險更高,并且與高毒性有關[21]。一項全基因組關聯研究發現有機轉運多肽(SLCO1B1)基因參與MTX藥代動力學和臨床效應。SLCO1B1 T521C 等位基因也與MTX清除率低相關,這導致了高系統性暴露[22]。在其他臨床環境中,MTHFR基因的多態性影響MTX療效和毒性,包括兩個位點MTHFR A1298C和MTHFR C677T[23]。