運動促進骨骼肌健康的新視角：基于Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路改善肌生成和糖代謝的研究進展與展望

任翔宇 ，沈 飛 ， ，金 玲 ，盧 健 ，陳彩珍 *

骨骼肌約占人體體質量的40%，在維持運動能力、平衡機體代謝穩態等方面起著重要作用。不良的生活方式和習慣，如久坐不動、不當飲食使得與衰老伴隨的各類慢性病發病率日益激增。運動作為一項重要干預手段，被體育科學、生物醫學等領域廣泛研究。骨骼肌作為運動的載體，其功能的改善通過運動能力提高、代謝功能優化、內分泌增強等方面來實現（Zhao et al.，2020）。骨骼肌重塑能力下降、質量降低會影響人體的運動機能，增加跌倒損傷的風險。同時，衰老和肥胖使機體易出現代謝功能異常，肌肉中的蛋白質被分解，使運動能力受限，進一步加劇骨骼肌萎縮，形成惡性循環（Zhang et al.，2020）。而規律性地進行身體活動能增強運動表現，促使骨骼肌蛋白合成增加、抑制骨骼肌蛋白降解（邱守濤 等，2014），改善線粒體功能，繼而促進機體代謝平衡（Shen et al.，2021）。因此，探索運動改善骨骼肌功能的效果和潛在機制具有廣泛的理論和現實意義。研究表明，Rac1/PAK1/p38MAPK 信號通路與細胞骨架運動、凋亡、代謝等多種細胞功能密切相關，在調節肌生成中起著核心作用（Rader et al.，2020）。同時，運動引起的應激反應和肌肉重塑水平的協調也提示該通路可作為運動防治肌肉衰減的靶點。目前，鮮見關于運動能否以及如何調節Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路、影響細胞生物進程的報道。本研究梳理了Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路促進肌生成和改善糖代謝的作用機制，總結了運動影響該通路的研究進展，分析了運動通過該通路促進骨骼肌健康的理論可能。

1 Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路組成及調節

Ras 相關C3 肉毒毒素亞基（Ras-related C3 botulinum toxin substrate，Rac）基因被Didsbury 等（1989）發現，后續研究發現其亞型Rac1 通過調節內皮細胞遷移、粘附、侵襲和增殖，在血管生成中發揮核心作用（Tan et al.，2008）。Rac1 被廣泛用于微絲網絡的組織、細胞間接觸和腫瘤惡性轉化等研究，因而抑制Rac1 激活已成為癌癥的治療靶點（Bid et al.，2013）。除激活細胞內信號級聯反應外，細胞外基質成分通過激活Rac1 整合蛋白來活化胞內信號以響應外界刺激，進而激活p21 激活激酶1（p21-activated kinases 1，PAK1），后者充當分子開關，將細胞外的信號跨膜轉導至胞內，并控制p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）及其下游的信號轉導通路的活性（Shin et al.，2013），因而在調節細胞運動，促進細胞更新、組織生長、局部營養改善等方面，該通路的適度激活是必要的。

1.1 Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路中的核心分子

Rac1、PAK1 和p38 MAPK 是構成Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路的核心分子（圖1）。Rac1 廣泛分布于機體的各種組織，尤其在骨骼肌和心肌中表達豐富（Meriane et al.，2000）。Rac1 生物學功能的發揮依賴于與二磷酸鳥苷（guanosine diphosphate，GDP）結合的非活性形式和與三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）結合的活性形式之間的循環，即Rac1-GTP 參與下游信號分子PAK1 的激活（朱包良等，2020）。PAK1 在N 端包含1 個GTPase 結合域、1 個自抑制域和1 個C 末端激酶域，因其特殊的結構和多樣的家族伴侶，其活性可被microRNA（miRNA）及一些非編碼RNA 直接或間接介導（Xu et al.，2020），PAK1 磷酸化和乙酰化也是活化的途徑之一。PAK1 不僅在細胞骨架動力學中發揮作用，還可以調節細胞存活、有絲分裂等各種細胞活動（May et al.，2014）。p38 MAPK 家族通常被機械張力、促炎細胞因子、紫外線輻射和氧化應激等刺激激活，在基因表達、細胞活動和應激適應等方面起著重要作用，參與骨骼肌運動性適應的細胞調控過程（何丹 等，2014）。

圖1 Rac1、PAK1、p38 MAPK之間的關系及作用靶點（Gonzalez-Villasana et al.，2015）Figure 1.Relationship and Target of Rac1，PAK1，and p38 MAPK（Gonzalez-Villasana et al.，2015）

1.2 Rac1、PAK1及p38 MAPK的聯系與調節

Rac1 在磷酸化后影響肌動蛋白細胞骨架和細胞黏附，控制成肌細胞的融合過程，從而影響細胞的形態（Hodge et al.，2016）。活化的Rac1 可通過PAK1 間接激活LIM 激酶1（LIM kinase 1，LIMK1），調控肌動蛋白素向肌動蛋白骨架傳遞信號，這實現了Rac1/細胞分裂周期蛋白42（cell division cycle 42，Cdc42）信號轉導與肌動蛋白細胞骨架動力學耦合，從而調控肌動蛋白的動態平衡。Rac1可磷酸化PAK1，參與PAK1 活性的調節（Deguchi et al.，2010），而Rac1 和Cdc42 蛋白的相互作用也可間接激活PAK1，從而參與p38 MAPK 的活化、衛星細胞的激活以及肌管形成（Cerquone Perpetuini et al.，2018）。三者在Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路中作用的發揮也涉及其他多個分子，可獨立作用于相同或不同的蛋白，因此具有同時治療一種或多種疾病的潛力（Olson et al.，2018）。

2 Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路對骨骼肌健康的作用

骨骼肌是調節糖脂代謝平衡的重要器官，肌肉過度流失是癌癥、器官衰竭、感染等多種疾病的預后不良指標（Sartori et al.，2021）。Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路對機體內環境穩態和健康至關重要，其適度激活還可連結mTOR 信號通路并作為調節肌肉質量的重要途徑，促進骨骼肌再生、調控糖原存儲和葡萄糖轉運，從而促進骨骼肌健康（Liu et al.，2020）。

2.1 Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路與肌生成

2.1.1 促進成肌細胞融合

骨骼肌的生長發育涉及到多個環節，包括肌肉干細胞的增殖、遷移、分化，單核成肌細胞增殖、分化、相互融合并形成多核肌管（金晶 等，2019）。多核肌管的形成是成肌過程的關鍵步驟，需要在胚胎發育以及肌肉再生和修復過程中進行非常精確的時空調節。鈣粘著蛋白（cadherin）對Rac1、PAK1 和p38 MAPK 的激活是肌管形成時所必需的（Joseph et al.，2017），其依賴性粘附可以通過Rho 型鳥嘌呤核苷酸交換因子（Rho guanine nucleotide-exchange factor，Rho-GEF）Trio 參與成肌細胞的識別，誘導局部細胞內信號傳導（Kruse et al.，2019），在融合成肌細胞的接觸部位募集肌動蛋白和黏著斑蛋白（Lehka et al.，2020）。活化的Rac1、PAK1、p38 MAPK 均能夠上調肌細胞生成素（myogenin，MyoG）基因的表達，調節肌動蛋白在肌肉細胞的重組，調控成肌分化的早期階段（Meriane et al.，2000）。p38 MAPK 一旦被激活，就會誘導處在G1期的成肌細胞退出細胞周期（莊秋宇 等，2013），磷酸化肌細胞增強因子2（myocyte enhancer factor 2，MEF2）家族中MEF2A、MEF2C 和MEF2D 以及生肌決定因子（myogenic determination gene，MyoD），并提高其轉錄活性（Parker et al.，2017）。在骨骼肌再生的早期階段，p38 MAPK 促進分化，而后期階段其活性必須被抑制，以使分化的細胞伸長、極化、集聚和融合（Segalés et al.，2016），且在惡病質機體內，p38 MAPK 是刺激蛋白降解和促進肌萎縮的關鍵因素，此時氧化應激誘導p38 MAPK 激活泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體促進肌肉流失（McClung et al.，2010）。

研究表明，轉染了Rac1 基因顯性負性突變體的細胞中有95%以上的細胞無法表達MyoG、肌鈣蛋白T和肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）（Vasyutina et al.，2009）。惡病質小鼠萎縮的脛骨前肌內PAK1 表達下調，加入PAKs抑制劑后，p38 MAPK 的磷酸化水平降低，MyoG 延遲表達且含量降低，衛星細胞的終末分化過程中細胞周期退出延遲，骨骼肌受損程度加重（Cerquone Perpetuini et al.，2018）。在小鼠C2C12 成肌細胞萎縮模型中，PAK1 的過表達可引起MyoG 顯著增多，發揮抗萎縮作用。同樣，當脛骨前肌失神經支配后，PAK1 表達量顯著增加，其Ser158 位點磷酸化，促進轉錄輔助抑制因子C-末端結合蛋白1 從MyoG 基因啟動子區上移開，MyoG 基因表達被激活，若此時沉默PAK1，則MyoG 的mRNA 水平被顯著抑制（Thomas et al.，2015）。此外，用p38 MAPK 激活劑處理骨骼肌可以重新激活衰老的衛星細胞，這為人工干預衰老骨骼肌提供了可能（Tomida et al.，2020）。因此，Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路可上調MyoD 和MyoG 的表達水平，促進骨骼肌的損傷修復。

2.1.2 調節肌纖維形態

Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路直接參與肌纖維形態的維持。例如，在Rac1 基因條件突變小鼠早期胚胎（E11.5或E12.5）中，Rac1 基因的缺失幾乎不會影響肌群的大小。但在E14.5 和E18.5 時，骨骼肌逐漸萎縮，觀察到的肌纖維短而細，且雜亂無章，成肌細胞融合指數和肌核數量降低（Vasyutina et al.，2009）。研究顯示，骨骼肌PAK1 和PAK2基因雙敲除（double knockout，dKO）小鼠成肌細胞分化延遲，肌群的質量均明顯低于對照組，且年齡越大，骨骼肌萎縮程度越重（Brennan et al.，2021）。dKO 小鼠骨骼肌內呈現出嚴重拉長的巨型圓錐形線粒體，多數線粒體長度跨越了整個相鄰的肌小節。10 月齡時，dKO 小鼠骨骼肌出現纖維化和變性跡象，而后肢比前肢受到的影響更大（Joseph et al.，2019）。然而，單獨敲除PAK1 或PAK2 基因對骨骼肌發育和再生沒有明顯影響，因此PAKs 在成肌細胞分化的過程中起限速作用，而不是決定作用。用p38 MAPK 抑制劑處理肌源性細胞群后，成肌細胞無法融合成肌管，骨骼肌發育受阻（Tomida et al.，2020）。

2.2 Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路調節糖代謝

2.2.1 參與胰島素分泌及運輸

Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路是維持代謝穩態的重要調節途徑，也是代謝調節的核心途徑之一。骨骼肌在全身的相對質量較大，氧化能力和儲存糖原的能力較強，在胰島素介導的葡萄糖清除中占比較大。當血糖水平急劇上升時，胰島素刺激骨骼肌葡萄糖攝取、氧化和肝糖原合成。生理條件下，葡萄糖會促進胰島β 細胞內Rac1 的激活，這是由T 淋巴瘤侵襲轉移誘導因子1（T lymphoma invasion and metastasis inducing factor 1，Tiam1）和/或癌蛋白Vav2 介導的（Kowluru，2017）。Rac1 通過與其下游效應物胰島素受體酪氨酸激酶底物p53 結合，繼而與Wiskott-Aldrich 綜合征蛋白和WASP 家族維脯氨酸同源蛋白（WASP-WAVE）結合后釋放WAVE，激活肌動蛋白相關蛋白2/3（actin-related proteins 2/3，Arp2/3），促進膜上F-肌動蛋白的形成。PAK1 通過磷酸化Arp2/3 調節亞基p41ARC使肌動蛋白重塑，參與胰島素的運輸。

在Rac1 缺失的胰腺β 細胞中，即使在高糖刺激下，胰島素分泌依舊減少（Kalwat et al.，2013）。在急性（體內輸注脂質）和慢性（高脂飲食誘導的肥胖癥和2 型糖尿病）胰島素抵抗狀態下，Rac1 和PAK1 的活化受損（Sylow et al.，2013），因此骨骼肌對葡萄糖的吸收既需要保持Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路的完整性，又需要胰島素的作用。在2 型糖尿病小鼠和人體的胰腺β 細胞內，Tiam1 和/或Vav2 介導了Rac1 的過度持續激活，使得胰島內吞噬細胞NADPH 氧化酶（NAPDH oxidase，NOX）被活化，產生過多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），最終導致過度氧化應激、線粒體損傷和細胞凋亡等現象（Kowluru，2017），此時，抑制Rac1 激活可保護β 細胞免受糖脂毒性和細胞因子的有害影響（Syed et al.，2011）。

2.2.2 促進GLUT4轉位

葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）轉位是骨骼肌在運動和胰島素刺激下進行葡萄糖攝取的基礎。研究表明，在胰島素刺激下，Rac1/PAK1/p38 MAPK和PI3K/Akt/AS160 信號通路通過平行的信號傳導機制介導GLUT4 轉位及葡萄糖攝取（Sylow et al.，2013），且Rac1誘導GLUT4的易位時需要Akt的激活（M?ller et al.，2019）。Rac1 在肌肉的特異性缺失會加劇高脂飲食誘導的胰島素抵抗（Raun et al.，2018），在缺乏Rac1 的脂肪細胞中，胰島素刺激的GLUT4 轉運被完全抑制（Takenaka et al.，2020）。

PAK1 是維持胰島素敏感性的主要調節劑，通過2 種機制誘導骨骼肌中胰島素信號的傳導：1）在胰島素刺激下，PAK1 增加了皮層肌動蛋白（cortactin，CTTN）對N-WASP 的親和力，L6成肌細胞中N-WASP-p41ARC復合物增多，因而促進骨骼肌吸收葡萄糖（Tunduguru et al.，2017）。2）PAK1磷酸化LIMK 的Thr508 位點，導致肌動蛋白解聚因子絲切蛋白（cofilin）家族活性降低，使得F-肌動蛋白的解聚減少，GLUT4 介導的葡萄糖轉運增強（Mierke et al.，2020）。PAK1 表達水平的降低可能是糖尿病前期易感性的潛在危險因素。研究表明，缺失PAK1 基因的骨骼肌內cofilin磷酸化被抑制，且表現出全身葡萄糖耐受不良、穩態失衡等癥狀（Wang et al.，2011）。與此結論相反的研究認為，電刺激該類小鼠趾長伸肌時，葡萄糖的轉運不受影響（M?ller et al.，2020）。當單獨敲除PAK2 基因或同時敲除PAK1、PAK2 基因時，刺激骨骼肌收縮后葡萄糖的轉運部分減少，因此運動后，葡萄糖的轉運在一定程度上依賴PAK2，而不依賴PAK1（圖2）。

圖2 Rac1和PAK1在糖穩態中的作用（Chiang et al.，2014； M?ller et al.，2019）Figure 2.Roles of RAC1 and PAK1 in Glucose Homeostasis（Chiang et al.，2014； M?ller et al.，2019）

Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路的短暫激活可提高GLUT4 表達水平、增加PGC-1α 活性、增強線粒體的生物發生和氧化代謝來促進機體對葡萄糖的吸收，從而預防肥胖和胰島素抵抗。用p38 MAPK 抑制劑處理健康L6 肌管細胞后，在胰島素刺激下，其葡萄糖攝取量減少，但GLUT4轉位未受影響（Niu et al.，2003）。而過度活化的p38 MAPK可抑制胰島素激活胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1），破壞胰島素信號通路，同時抑制GLUT4和PGC-1α 基因的轉錄，促進葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter type 1，GLUT1）基因的轉錄（Bengal et al.，2020）。此時對p38 MAPK 的抑制可確保胰島素信號的恢復、降低細胞炎癥因子的表達，并阻止肝臟糖異生而減少肝臟葡萄糖釋放，降低血糖水平（Cao et al.，2005）。

3 不同運動方式對Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路的影響

Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路被激活后，影響mTOR、Wnt/β-catenin 等信號通路，從而改善細胞結構及功能，參與抗氧化和炎癥反應，這些過程與運動時引起的能量狀態改變有關。作為應激刺激因素，一次極量運動即可引起機體發生一系列的生理應答反應，長期運動則可誘導機體產生骨骼肌結構重塑和血糖控制等適應性變化（金晶 等，2017）。盡管該通路在細胞活動、肌生成和糖代謝中發揮重要作用，但是運動對此通路的調控仍有待梳理（表1）。

表1 運動對Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路的影響Table 1 Effects of Exercise on Rac1/PAK1/p38 MAPK Signaling Pathway

3.1 抗阻運動

抗阻運動可促進肌肉肥大，增強蛋白合成能力，增加肌肉力量，抑制蛋白質降解通路，同時提高機體內胰島素的敏感性，起到促進糖代謝的作用（王平 等，2011）。Bonafiglia 等（2019）對人體單次急性抗阻運動24 h 后的骨骼肌轉錄組分析發現，該運動能引起Rac1 基因產生較大的表達變異性，并且Rac1 基因參與了調節慢性抗阻運動適應的信號傳導功能途徑，促進衛星細胞介導的肌發生通路激活。Bolotta 等（2020）對年長的業余運動員、有終身抗阻運動和有氧運動習慣的受試者與非運動者的股外側肌活檢標本轉錄組比較發現，PAK1 水平上調了1 倍以上。Sedliak 等（2018）研究發現，未受過訓練的男性進行11 周抗阻運動后，p38 MAPK 的磷酸化水平顯著提高。以上研究表明，抗阻運動可有效激活Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路。

3.2 有氧運動

有氧運動能夠增加骨骼肌內線粒體體積和毛細血管密度，增強線粒體的生物發生和蛋白合成，提高抗乳酸能力和抗氧化能力（Qaisar et al.，2016）。有研究表明，有氧運動使Rac1-GTP 和PAK1 的磷酸化程度增強。Hu 等（2018）的研究顯示，小鼠在以最大跑步能力的65%持續進行20 min 的有氧運動后，比目魚肌Rac1-GTP 增加了（3.08±0.42）倍。Sylow 等（2013）認為，進行有氧運動時，Rac1 與GTP 的結合能力取決于運動負荷：小鼠以其最大跑步速度的50%或70%進行運動后，Rac1-GTP 分別增加了50%和100%，p-PAKThr423分別增加了60%和100%。而在相對低速（最大速度的40%）的情況下，30 min 后Rac1-GTP 增加了44%。一次長時間有氧力竭運動使小鼠腓腸肌中的p-PAK1 呈增加趨勢（Kleinert et al.，2017）。不同強度或持續時間的運動訓練會導致運動后p38 MAPK 的選擇性激活。Lee 等（2002）對大鼠進行8 周低強度和中高強度有氧運動訓練，再進行1 次急性運動測試后發現，腓腸肌內p38 MAPK 的總表達量分別升高（1.36±0.27）倍和（1.44±0.07）倍。Nicoll 等（2017）研究發現，5 名有14 年運動訓練經驗的跑者和5 名沒有運動習慣的2 組受試者股四頭肌總MAPK 表達差異很小，而進行長期耐力運動的個體中p-p38 MAPK 水平趨于增加，且p-p38 MAPK 與總MAPK 含量的比值與I 型纖維的數量呈正相關，與IIA 型纖維的數量呈負相關。

3.3 高強度間歇運動

高強度間歇運動（high-intensity interval training，HIIT）可以在短時間內募集更多肌纖維的同時耗盡其糖原儲存量，起到改善機體代謝的作用。Laine 等（2020）研究認為，HIIT 與中等強度有氧運動效果相似或更好，大鼠進行2 周HIIT 后，腓腸肌Rac1 蛋白水平顯著升高，PAK1 的表達被顯著激活，且HIIT 和中等強度有氧運動對比目魚肌中Rac1、PAK1 的mRNA 及蛋白表達水平沒有顯著影響，這可能與骨骼肌的快肌、慢肌纖維的構成有關。健康男性進行4 周HIIT 后，股外側肌p-p38 MAPK 肌肉含量增加（Aguiar et al.，2016）。HIIT 效果在很大程度上兼具抗阻運動和有氧運動的共性，HIIT 對Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路的激活可刺激線粒體生物發生，激活血管生成的信號級聯反應，提高骨骼肌的氧化能力，上調肌肉質量調節有關的基因和蛋白質的表達，增加肌肉蛋白質的合成并激活衛星細胞（Callahan et al.，2021）。

4 運動激活Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路促進骨骼肌健康

Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路的突變或持續激活與癌癥、神經退行性疾病和代謝疾病的發生發展有關。相反，可控的或短暫激活此通路能保證機體正常生理功能，并且有規律的體育鍛煉可以介導此通路，調節機體適應性和骨骼肌健康水平。抗阻運動通過增加骨骼肌質量提高葡萄糖攝取的能力，而耐力訓練主要通過改善胰島素抵抗、提高GLUT4 轉運效率起作用（朱榮 等，2017）。

Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路通過磷酸化相關蛋白激酶、轉錄因子、細胞骨架蛋白等調節細胞的下游事件（Bengal et al.，2020）提高糖酵解和檸檬酸循環通量、線粒體的數量和質量，促進運動骨骼肌適應代謝需求和能量需求（張媛 等，2018）。Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路在骨骼肌的表達量與肌纖維類型有關。在小鼠比目魚肌中，Rac1 蛋白的含量比趾長伸肌和腓腸肌中高40%～50%，其中腓腸肌中Rac1 的表達量比趾長伸肌高30%，這可能與慢肌纖維中GLUT4 含量較高相關，而人類比目魚肌和腓腸肌的Rac1 表達情況與小鼠相似，且PAK1 mRNA和蛋白表達水平在比目魚肌中更高（Sylow et al.，2013）。

Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路促進運動引起的葡萄糖攝取（Sylow et al.，2014）。與野生型（wild type，WT）小鼠相比，Rac1 基因敲除（Rac1 knockout，Rac1 mKO）小鼠進行跑臺運動后，脛骨前肌中葡萄糖攝取量減少65%，且GLUT4 的含量顯著降低。在進食條件下，Rac1 mKO 小鼠和WT 小鼠的最大跑步能力相似，然而在糖原耗盡的狀態下，Rac1 mKO 小鼠的運動能力比WT 小鼠降低了20%。Rac1 mKO 小鼠在運動后進行糖耐量測試的結果表明，在注射胰島素前進行運動能夠完全恢復由于缺失Rac1 引起的胰島素抵抗，因此運動改善胰島素敏感性的機制不受Rac1 缺失的影響（Sylow et al.，2016a）。由此說明，盡管2 型糖尿病患者骨骼肌內Rac1 的功能失常，但體育鍛煉依然對該類人群具有積極的作用。相比抗阻運動，有氧運動對Rac1 引起的葡萄糖攝取和GLUT4 易位更為有效（Sylow et al.，2016b），p38 MAPK 通過誘導編碼葡萄糖轉運蛋白GLUT1 和GLUT4 的基因轉錄，以胰島素非依賴性方式促進葡萄糖轉運，并改善胰島素介導的葡萄糖轉運（Sylow et al.，2015）。

此外，當人類和小鼠進行中等強度有氧運動時，Rac1通過激活NADPH 氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）釋放的ROS 調節葡萄糖的轉運能力以控制新陳代謝（Henríquez-Olguin et al.，2019），并提高成肌細胞的融合效率（Youm et al.，2019）。運動激活Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路后，促進下游信號傳導，調控肌動蛋白細胞骨架，上調MyoD 和MyoG 的表達，重新激活衛星細胞，促進肌源性分化，因此該通路可能作為調節衰老骨骼肌可塑性的重要途徑（Tomida et al.，2020）。Rader 等（2020）發現，小鼠運動后脛骨前肌內炎癥因子的表達量增多，白細胞遷移運動增強，與PAK1 等基因上調顯著相關，表明該通路也可參與誘導炎癥因子的激活，從而調節運動引起的早期損傷后的骨骼肌組織再生。

由此可見，Rac1、PAK1 和p38 MAPK 均能與多種效應蛋白結合以參與細胞生長、蛋白激酶的激活、細胞分泌及肌動蛋白重塑等細胞事件。運動能夠調控Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路相關蛋白的表達，并改善骨骼肌生成和糖代謝過程。運動后該通路使得下游成肌細胞融合相關的調節因子MyoD 和MyoG 表達增多，因而有助于肌纖維融合與再生。同時，活化的PAK1、p38 MAPK 促進骨骼肌內GLUT4 對葡萄糖的轉運，從而維持血糖穩態（圖3）。

圖3 運動對Rac1/PAK1/p38 MAPK信號通路的可能調控機制Figure 3.Possible Regulation Mechanism of Exercise on Rac1/PAK1/p38 MAPK Signaling Pathway

5 結論與展望

Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路可通過促進骨骼肌再生和改善葡萄糖代謝能力，從而促進骨骼肌健康。由于Rac1 強烈受代謝狀態調節，運動創設的代謝重編程環境可以激活Rac1，從而調節Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路的功能狀態，發揮其在骨骼肌功能改善中的作用。對Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路的系統認識能夠為運動或藥物維護骨骼肌健康、改善慢性代謝性疾病提供思路，未來的研究或可把該通路作為肌肉衰減癥、肌營養不良、肥胖等疾病的潛在治療靶點。本研究僅提供了運動通過Rac1/PAK1/p38 MAPK 信號通路促進骨骼肌健康的綜合分析和理論假設，其影響的程度及實際效果仍需要實驗驗證。