乳酸與運動：是敵是友？

曹 維，邱俊強

乳酸代謝是運動科學、臨床醫學等領域研究的熱點。由于運動引起疲勞時往往伴隨乳酸大量生成和肌肉pH 值下降，乳酸一直被廣泛認為是導致運動能力下降和疲勞發生的原因，存在“乳酸引起運動性代謝性中毒”“排酸跑”等認識誤區。隨著Brooks（2008）提出“乳酸穿梭”理論以及近年來研究發現的不斷深入，乳酸不僅能作為能量底物進行有氧代謝供能，還能作為信號分子作用于靶向部位，調節運動代謝過程，在維持運動表現和調節機體功能等多方面具有積極作用。

1 乳酸

“lactic acid”和“lactate”均翻譯為“乳酸”，但兩者所代表的物質不同，容易混淆?！發actic acid”是一種酸，“lactate”是“lactic acid”去掉1 個H＋后的乳酸根陰離子，兩者的化學變化公式為：

目前已知糖酵解過程會產生“lactate”，尚不清楚糖酵解過程是否產生“lactic acid”，也不清楚積累的“lactate”和質子是否為同一來源（Brooks，2018）。在生理pH 狀態下，人體內幾乎不存在“lactic acid”，99%以上的“lactic acid”解離為“lactate”和H＋（邱俊強 等，2019；Crisp et al.，2015）。

2 乳酸是導致運動引起代謝性酸中毒的原因？

糖酵解系統在劇烈運動時發揮主要供能作用，并迅速生成乳酸和H＋，同時血液和肌肉內pH 值降低。肌肉pH 值與乳酸和丙酮酸之間呈顯著的線性關系，并且乳酸積累與H＋的產生直接相關，因此認為乳酸是導致肌肉pH 值降低、代謝性酸中毒和肌肉疲勞的原因之一（Donaldson et al.，1978；Hill et al.，1923），對于運動表現是極其有害的（Cairns，2006）。但隨著研究的不斷深入，學者們有了不同觀點（Hochachka et al.，1933；Wilkie，1979）。

糖酵解過程的一系列反應步驟表明，1 分子葡萄糖或糖原作為底物生成2 分子丙酮酸，并釋放2 個或1 個質子。在乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）的作用下，1 分子丙酮酸結合1 個質子被還原為乳酸，同時1 個還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）被氧化成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋）。將反應步驟歸納為式（2）和（3），可以看出，葡萄糖作為底物進行糖酵解代謝時沒有質子凈生成；糖原作為底物，質子不僅沒有凈生成，反而減少。丙酮酸轉化成乳酸是質子消耗的過程，有利于質子的清除（Robergs et al.，2004）。

Fitts 等（1976）指出，疲勞是由游離H＋增加，而不是乳酸所導致的。運動使細胞能量需求增加，ATP 在大量分解為ADP、Pi 和產生能量的同時釋放1 個質子，而ADP、Pi、電子和質子也能進入線粒體（直接或間接），作為氧化磷酸化的底物，最終生成ATP、CO2和H2O（劉曉華 等，2008）。Debold（2012）通過體外研究發現，高水平的H＋和Pi 抑制肌纖維內肌球蛋白、肌鈣蛋白和原肌球蛋白等活動，減少力的產生和誘發疲勞。中、低強度運動時，線粒體生成ATP 能夠滿足肌肉收縮需求，糖酵解和磷酸原系統作用不明顯，細胞內產生的質子可被線粒體用于氧化磷酸化及維持膜間空間的質子梯度，不會積聚；而在高強度或極限強度運動時，肌肉收縮需要更快的能量供應，更多的ATP水解增加了質子釋放；此外，劇烈運動更大程度地依賴糖酵解和磷酸原系統快速供能，這2 個系統會利用ADP 和Pi生成ATP，加劇質子堆積。質子生成和質子去除之間的平衡被打破，導致肌細胞pH 值下降，發生代謝性酸中毒（圖1）。

圖1 不同運動強度下的骨骼肌能量代謝（Robergs et al.，2004）Figure 1.Energy Metabolism of Skeletal Muscle under Different Exercise Intensities （Robergs et al.，2004）

盡管乳酸不是導致運動引起代謝性酸中毒的根源，但有研究認為，乳酸本身會影響糖酵解限速酶的活性，減少糖酵解途徑能量生成。乳酸會直接抑制骨骼肌磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）酪氨酸殘基磷酸化，并抑制骨骼肌、心臟、肝臟和腎臟組織內PFK 和果糖-6-磷酸的活性，降低酶變構抑制位點對ATP 的親和力。乳酸還可以改變己糖激酶結構，使其從線粒體和細胞核中分離，間接抑制酶活性（Leite et al.，2007，2010）。

綜上所述，運動引起代謝性酸中毒的真正原因是質子釋放及質子釋放速率與質子緩沖和去除速率之間的不平衡。乳酸水平升高是運動的伴隨結果，可作為反映代謝性酸中毒的間接標志之一（Van Meerhaeghe et al.，2005）。乳酸不僅不是代謝性酸中毒的原因，相反其能夠發揮類似緩沖系統和質子清除劑的作用；丙酮酸氧化成乳酸的過程消耗H＋，乳酸會在生成后攜帶H＋共同轉運出細胞。如果肌肉不產生乳酸，酸中毒和肌肉疲勞將更快發生，并更嚴重地影響運動能力（Robergs et al.，2004）。

3 乳酸穿梭是乳酸發揮作用的基礎理論

Brooks（1986）提出“乳酸穿梭”理論，顛覆了“乳酸是代謝廢物”的認知。乳酸能夠在生成細胞和利用細胞、腦和組織之間轉移，作為能量底物并發揮信號分子的作用，但其無法自由穿過細胞質膜，必須依賴單羧酸轉運蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）進行跨膜轉運（曾軍英 等，2008）。根據穿梭位置，乳酸穿梭分為細胞間乳酸穿梭和細胞內乳酸穿梭。

3.1 MCTs

MCTs 是哺乳動物細胞膜上一類重要的具有14 個亞型的跨膜轉運蛋白家族。乳酸的跨膜轉運是通過質子偶聯MCT 或Na＋偶聯單羧酸轉運蛋白（sodium-coupled monocarboxylate transporters，SMCTs）實現的。MCT1～4具有介導質子與乳酸雙向共轉運的能力（Jones et al.，2016）。SMCT1（SLC5A8）和SMCT2（SLC5A12）以Na＋偶聯的運輸方式，介導細胞對乳酸的攝取，但其親和力較低（Adeva-Andany et al.，2014）。

MCT1 分布最為廣泛，包括骨骼肌、腦、心肌等多種組織（曾軍英 等，2008），在骨骼肌中主要存在于氧化型肌纖維，參與血腦屏障對乳酸的攝?。↙auritzen et al.，2015）。MCT2 的親和力最強，主要存在于底物濃度較低的組織，在腦內主要位于神經元，尤其是谷氨酸能突觸的突觸后成分。MCT4 親和力較低，但轉運率較高，主要存在于骨骼肌和腦，在骨骼肌中主要分布在糖酵解型肌纖維，在腦中僅局限于星形膠質細胞（Bergersen，2007）。腦內MCT4和MCT2 的分布特點促使乳酸從星形膠質細胞向神經元轉移（Bergersen，2007）。

3.2 細胞間乳酸穿梭

細胞間乳酸穿梭的發生部位包括糖酵解型肌纖維和氧化型肌纖維、骨骼肌和心肌、星形膠質細胞和神經元之間等（圖2）。動物實驗和人類研究均發現，無論是安靜或運動狀態，骨骼肌、心臟、腦等組織都在持續生成乳酸（Bergman et al.，1999；Gertz et al.，1988；Glenn et al.，2015）。運動增加肌肉能量需求，糖酵解型肌纖維利用MCT4 將乳酸和H＋以1∶1 的比例共同轉運出去，通過組織間隙和血液循環到達氧化型肌纖維、心肌等組織，再利用MCT1 進入組織進行有氧代謝或作為主要糖異生前體（王楊文潔等，2020）。在運動過程中，糖酵解型肌纖維中的乳酸和H＋共轉運約占釋放H＋的70%～75%（Messonnier et al.，2007）。

圖2 乳酸穿梭示意圖（Brooks，2018）Figure 2.Schematic Diagram of Lactate Shuttle （Brooks，2018）

3.3 細胞內細胞質-線粒體乳酸穿梭

乳酸始終在生成和氧化，由于細胞質LDH 活性較高，并傾向于丙酮酸轉換成乳酸的方向，細胞中的乳酸含量高于丙酮酸（Rogatzki et al.，2015）。在安靜和運動時，人體肌肉中的乳酸濃度比丙酮酸濃度分別高約10 倍和200～400 倍（Henderson et al.，2004）。細胞內的乳酸從細胞質穿梭進入線粒體進行氧化的過程，涉及線粒體乳酸氧化復合物（mitochondrial lactate oxidation complex，mLOC），其結構包括MCT1、細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子（extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN/CD147/BSG）、線粒體乳酸脫氫酶（mitochondrial lactate dehydrogenase，mLDH）和細胞色素氧化酶（cytochrome oxidase，COX；圖3）。乳酸到達mLDH 所在的線粒體內膜外側，被mLDH 氧化成丙酮酸。這種由mLDH 催化的內源性乳酸氧化反應，與線粒體電子傳遞過程中COX 外氧化還原作用有關，在這個過程中同時生成的NADH 和H＋通過蘋果酸-天冬氨酸和甘油-磷酸穿梭物穿梭進入線粒體（Brooks，2018）。丙酮酸利用MCT1 或線粒體丙酮酸載體（mitochondrial pyruvate carrier，mPC）轉運，穿過線粒體內膜進入線粒體，經過三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA）進行有氧氧化供能。

圖3 mLOC的作用機制（Brooks，2020）Figure 3.Mechanism of mLOC（Brooks，2020）

綜上所述，乳酸穿梭理論把糖酵解代謝和氧化磷酸化過程聯系起來，兩過程使機體內乳酸通量處于相對平衡的狀態，詮釋了乳酸作為能量燃料的價值。耐力訓練能夠增加線粒體數量和體積，增強線粒體氧化酶活性，這是訓練提高耐力表現的適應體現，較低水平的刺激物（如ADP）即可激活線粒體氧化磷酸化速率，同時也能降低糖酵解關鍵酶活性，使乳酸代謝更加穩定。血乳酸水平升高是一種“應激”生物標記物（Poole et al.，2021），在缺氧情況下，氧化磷酸化過程被抑制，氧化速率小于乳酸產生速率，乳酸濃度升高。在氧充足條件下，如在中等強度運動或在活化的星形膠質細胞中，糖酵解過程增強，乳酸氧化速率小于產生速率，其濃度同樣會升高。健康狀態下，乳酸水平升高是短時現象。但在病理條件下，如癌細胞“warburg”現象，糖酵解酶活性增強，線粒體氧化能力降低，乳酸生成與丙酮酸和NADH 氧化速率不匹配，導致乳酸濃度和通量持續升高（漆正堂，2020）。另外，心力衰竭使心肌細胞線粒體丙酮酸氧化減少和乳酸輸出增加，抑制乳酸輸出有利于緩解心肌肥大，改善心衰（Cluntun et al.，2021）。

4 乳酸作為信號分子調節代謝

越來越多的研究證實，乳酸不僅是能源物質，還可作為信號分子作用于靶向部位，調節運動代謝過程。

4.1 調節能量代謝

4.1.1 抑制脂肪分解

乳酸是G 蛋白偶聯受體81（G protein-coupled receptor 81，GPR81）或羥基羧酸受體1（hydroxycarboxylic acid receptor 1，HCA1）的天然配體和激動劑，可在1～20 mmol/L生理濃度范圍內靶向激活GPR81，抑制脂肪細胞分解（Liu et al.，2009）。GPR81 與Gi 信號通路耦合，下調環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），降低蛋白激酶A活性，進而降低激素敏感性甘油三酯脂肪酶和脂肪甘油三酯脂肪酶等脂肪分解限速酶的活性（Rooney et al.，2011）。有研究發現，GPR81 缺陷小鼠的胰島素誘導抗脂解作用減弱，提示GPR81 可能與胰島素產生協同作用（Wallenius et al.，2017）。此外，乳酸在運動期間通過降低血漿兒茶酚胺水平減少脂肪分解（Fattor et al.，2005）。

4.1.2 影響糖酵解過程

高乳酸水平影響糖酵解限速酶的活性，減少丙酮酸和乳酸的產生，提示乳酸可能限制其他獲得能量的方式，并間接有利于自身代謝。

乳酸和低氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）存在潛在的交互控制機制。HIF-1 是一種氧平衡調控因子，由2 個亞單位組成，分別是HIF-1α（氧調節亞單位）和HIF-1β，是代謝適應缺氧的關鍵。運動，尤其是高強度運動，可以誘導HIF-1 基因表達（Asadi et al.，2020）和活性增加（Abe et al.，2015）。HIF-1 可以上調PFK 表達水平，增強骨骼肌糖酵解能力（Kim et al.，2006）。在缺氧狀態下，HIF-1 可與LDHA 基因啟動子結合，上調LDHA 基因表達，促進丙酮酸轉化成乳酸（Semenza et al.，1996）。HIF-1 還可以上調糖酵解代謝酶丙酮酸脫氫酶激酶-1 蛋白表達，從而降低丙酮酸脫氫酶的活性，減弱丙酮酸氧化成乙酰輔酶A 的作用（Kim et al.，2006）。此外，HIF-1通過增加MCT4 基因和蛋白表達，促進乳酸轉運（Ullah et al.，2006）。HIF-1 通過以上機制引起乳酸產生和轉運增加，使糖酵解代謝能力增強。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1，PGC-1）是乳酸代謝的關鍵調節因子。PGC-1包括PGC-1α、PGC-1β和PGC-1 相關共激活劑3 個成員，其中PGC-1α 在氧化代謝活躍的組織部位（如慢肌纖維）更豐富（王慧婷 等，2020）。運動誘導PGC-1α 表達，從而促進線粒體氧化酶基因表達（Wan et al.，2014）。PGC-1α 與LDHB 啟動子上的雌激素受體α 結合，上調LDHB 表達，同時下調LDHA 表達，促進乳酸分解，防止運動過程中血乳酸升高過度（Domènech-Estévez et al.，2015）。Kitaoka 等（2016）向小鼠腹腔注射乳酸鈉溶液后發現，PGC-1α 基因表達增加。此外，體外實驗發現，L6 細胞在高糖、高乳酸鈉條件下的乳酸信號級聯反應引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增加（Hashimoto et al.，2007）。而口服維生素C 抑制了人和大鼠因運動引起的PGC-1α上調（Gomez-Cabrera et al.，2008）。因此，有研究提出乳酸調節PGC-1α 表達可能由ROS 介導，但需要進一步研究的證實。

4.2 促進肌肉合成效應

乳酸激活GRP81，通過蛋白激酶C 依賴性途徑、胰島素樣生長因子1 受體反式激活依賴性途徑，激活絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）信號通路，以劑量依賴性方式增加C2C12 肌管直徑（Li et al.，2014；Ohno et al.，2018）。乳酸還可能激活氧化應激，利用ROS 信號促進C2C12 細胞啟動早期分化，推遲后期分化，而加入抗氧化劑后逆轉了上述效應（Willkomm et al.，2014）。Oishi 等（2015）的研究結論也支持乳酸的合成代謝效應，乳酸和咖啡因混合物激活肌衛星細胞（Pax7、MyoD）活性和合成代謝（p70S6K 和mTOR 磷酸化）信號，能夠使大鼠在低強度運動訓練下增加肌肉質量和細胞核數量。

乳酸可能刺激睪酮激素分泌，通過激活mTOR 通路促進蛋白合成。體外和體內實驗表明，10 mmol/L 乳酸使大鼠睪丸間質細胞的睪酮水平升高，生理水平的乳酸通過增加腺苷酸環化酶、細胞色素P450scc 和L 型鈣通道的活性來刺激大鼠睪丸間質細胞的睪酮生成（Lin et al.，2010）。大鼠在運動期間，乳酸通過直接和間接增加睪丸cAMP 生成，增加睪酮生成（Lu et al.，1997）。

4.3 減輕炎癥免疫反應

乳酸能夠直接或通過激活GPR81 調節炎癥免疫反應（Hu et al.，2020）。乳酸直接抑制骨髓源性巨噬細胞由脂多糖誘導的IL-6、IL-12 p40 和CD40 等促炎分子的產生（Errea et al.，2016）。小鼠巨噬細胞和人單核細胞培養實驗表明，乳酸通過與GPR81 和抑制蛋白β2 相互作用，抑制Toll 樣受體4 介導的IL-1β、Nod 樣受體家族含pyrin 結構域蛋白3 和天冬氨酸蛋白水解酶-1 的誘導，減輕免疫性肝炎小鼠的炎癥和器官損傷（Hoque et al.，2014）。此外，乳酸抑制NF-κB 的激活，降低急性胰腺炎和急性肝損傷的嚴重程度（Hoque et al.，2014；Lerch et al.，2014）。小鼠分娩期間的子宮乳酸水平可升高到9 mmol/L，通過激活GPR81 下調IL-6、趨化因子C-C 基序趨化因子配體2 和前列腺素H 合成酶2 等關鍵促炎因子的基因表達，減輕子宮炎癥（Madaan et al.，2017）。在結腸炎小鼠模型中同樣發現，GPR81 通過抑制IL-6、TNF-α 和IL-1β 等促炎因子，誘導IL-10 等抗炎因子分泌，調節腸道炎癥免疫反應（Ranganathan et al.，2018）。

5 乳酸調節腦代謝和腦功能

越來越多研究證實，乳酸對于腦具有重要作用，除了作為能量燃料，還作為信號分子調控腦代謝和功能（宗博藝 等，2021）。在一定生理條件下，血乳酸可以通過血腦屏障穿梭入腦發揮相應作用（楊東升 等，2012）。星形膠質細胞-神經元-乳酸穿梭（astrocyte-neuron-lactate shuttle，ANLS），是腦內乳酸發揮重要作用的基礎。

5.1 ANLS

即使在氧濃度正常的情況下，星形膠質細胞也會進行有氧糖酵解過程并生成乳酸，通過突觸刺激支持神經元功能（Pellerin et al.，1994）（圖4）。神經元和星形膠質細胞分別通過葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）家族的GLUT3 和GLUT1 攝取血液中的葡萄糖，由于星形膠質細胞終足覆蓋于毛細血管表面，因此更容易攝取葡萄糖。Calì 等（2019）通過體內實驗發現，星形膠質細胞是突觸活動期間葡萄糖攝取的主要部位。星形膠質細胞從細胞外吸收乳酸的速度是神經元的4.3 倍，容量是神經元的2.3 倍（Gandhi et al.，2009）。星形膠質細胞內富含LDH5，有利于促進乳酸生成。乳酸由MCT1 和MCT4 從星形膠質細胞轉運出來，再由MCT2 轉運進入神經元細胞；研究發現神經元和星形膠質細胞的乳酸濃度之間存在梯度（Coggan et al.，2018），便于乳酸從星形膠質細胞釋放并穿梭進入神經元（M?chler et al.，2016）。神經元富含LDH1，傾向于將乳酸轉化成丙酮酸（張繪宇 等，2013）。有研究發現，在腦活動增強的情況下，興奮性突觸釋放的神經遞質谷氨酸在谷氨酸-天冬氨酸轉運體和谷氨酸轉運體-1 的作用下，以Na＋共轉運的方式進入星形膠質細胞，從而使細胞內Na＋濃度升高，激活Na＋/K＋-ATPase 酶，進一步促進星形膠質細胞的糖酵解過程和乳酸生成，同時谷氨酸轉化成谷氨酰胺，擴散到細胞外液，進而進入神經元轉換成丙酮酸。

圖4 ANLS理論示意圖（Gladden，2004）Figure 4.Schematic Diagram of ANLS（Gladden，2004）

神經元本身也能產生和釋放乳酸，但其內的MCT2可能在相對較低乳酸水平時即達到飽和，導致神經元無法輸出乳酸（Dienel，2012）。腦糖原幾乎全部存在于星形膠質細胞，作為“能量儲存庫”。糖原對神經元是有害的，病理條件下糖原積聚在神經元中，最終導致神經變性（Vilchez et al.，2007）。將糖酵解任務“外包”給星形膠質細胞，反映出星形膠質細胞和神經元之間存在代謝分區的特點（Laughton et al.，2007）。糖酵解速率受到ATP/ADP 比值調控，而ATP/ADP 比值又由線粒體活性和能量消耗決定，星形膠質細胞糖酵解生成乳酸的過程和神經元因能量需求而利用乳酸的過程在空間上的分離，既為糖酵解作用提供了一定的自由度，又使乳酸的產生不受神經元能量狀態的影響（Barros，2013）。

5.2 乳酸是腦代謝的能源物質

糖是成人腦的主要能量底物，但越來越多的證據表明，乳酸在腦能量供應上也非常重要。正常生理狀態下，腦乳酸濃度約為1.5～5.0 μmol/L（Mosienko et al.，2015）。乳酸在腦和血液循環之間的濃度梯度較小，加上血腦屏障結構的限制，乳酸較少從外周系統進入腦。外周血乳酸濃度正常時，對腦代謝的貢獻約為10%（Boumezbeur et al.，2010）。運動能夠使腦的主要能源物質由糖轉向乳酸，以利于腦在低血糖情況下盡可能維持較高運作水平（Falkowska et al.，2015）。在中等強度運動時，血乳酸水平適當升高，腦對乳酸的攝取較低。當劇烈運動或靜脈輸注使血乳酸濃度上升到15 mmol/L 或更高時，腦對乳酸的攝取量可能高于葡萄糖，乳酸取代葡萄糖成為主要腦能量底物。大鼠進行力竭運動初期，腦乳酸水平先升高后下降。注射乳酸阻斷劑導致大鼠運動能力下降，力竭時間縮短，提示乳酸在運動時發揮為神經元提供能量的重要作用（楊東升 等，2011）。訓練有素的受試者進行不同強度運動時，腦乳酸代謝高于對照組，推測運動可以提高神經元和星形膠質細胞之間的乳酸轉運能力（Kemppainen et al.，2005）。

5.3 乳酸作為信號分子調節腦代謝

5.3.1 葡萄糖感知

下丘腦，尤其是弓狀核，通過調控激素分泌調節食物攝入和外周器官活動。血腦屏障沒有把下丘腦和循環系統完全分隔開，靠近營養敏感神經元處可滲透部分離子（Ciofi et al.，2009；Leloup et al.，2016），中樞葡萄糖感應能夠控制神經元信號級聯，調控外周激素，進而調節葡萄糖攝取和代謝（Mergenthaler et al.，2013）。下丘腦的葡萄糖敏感性依賴于GLUT2 和葡萄糖激酶催化磷酸化葡萄糖的能力，而不受其產物葡萄糖-6-磷酸的影響。研究表明，星形膠質細胞釋放的乳酸可能激活葡萄糖敏感神經元，進而影響星形膠質細胞上的GLUT2（Leloup et al.，2016）。

下丘腦神經元和食欲素神經元含有ATP 敏感性K＋通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP通道），KATP通道介導食欲素神經元信號轉導。星形膠質細胞產生的乳酸進入神經元代謝為丙酮酸，并進入TCA 氧化生成ATP，引起細胞內ATP/ADP 比值的變化，導致KATP通道關閉（Matsuo et al.，2005）；同時激活食欲素神經元興奮性，促進覺醒、進食和尋求獎勵，以及通過調節交感神經來控制外周血糖水平（Venner et al.，2011）。

5.3.2 調節腦能量代謝

乳酸通過調節GPR81 和NADH/NAD＋比值，調節神經元的能量代謝和能量底物利用（Bergersen et al.，2012；Mosienko et al.，2015）。GPR81 在哺乳動物的腦中廣泛分布，主要聚集于小腦和海馬的興奮性突觸，生理范圍濃度的乳酸通過劑量依賴性方式激活小腦和海馬的GPR81，從而降低cAMP 水平，以利于神經元葡萄糖和糖原節?。↙auritzen et al.，2014）。另外，乳酸生成后轉運到海馬神經元生成丙酮酸的過程中，引起細胞內NADH/NAD＋比值增加，提升N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體活性，增強Ca2＋內流和ERK1/2 磷酸化及可塑性相關基因Arc、c-Fos、Zif268 和腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達（Yang et al.，2014）。但這種作用是在乳酸10～30 mmol/L 的高濃度前提下發生的（Mosienko et al.，2015），因此以上機制的生理意義有待探討。

5.3.3 調節神經元興奮性

乳酸激活GPR81，降低鈣瞬變頻率，通過與Giα亞單位偶聯，抑制腺苷酸環化酶-cAMP 級聯反應，抑制小鼠皮質層谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經元活動（Herrera-López et al.，2018）。此外，GPR81 還能與Giβγ亞單位相互作用，調節磷脂酶C 以降低神經元興奮性（de Castro Abrantes et al.，2019）。衰老與腦中某些信號通路的過度激活有關，乳酸調節神經元興奮性的作用可能為過度激活的信號級聯提供一種保護機制，預防記憶減退等（Sun et al.，2017）。

5.4 乳酸介導運動提高認知和記憶

ANLS 是形成長期記憶所必需的過程，星形膠質細胞的糖原分解和乳酸釋放對于長期而非短期記憶的形成，以及體內誘發的突觸可塑性長時程增強（long-term potentiation，LTP）的維持必不可少。乳酸能有效逆轉由MCT抑制和糖原分解藥理學抑制（乳酸產生的機制之一）引起的遺忘效應，而等熱量葡萄糖沒有這種作用。糖原分解和星形膠質細胞乳酸轉運蛋白也是誘導記憶形成所需的分子變化的關鍵，包括誘導磷酸化環磷腺苷效應元件結合蛋白、細胞骨架活性調節蛋白和磷酸化絲切蛋白。

5.4.1 通過BDNF介導運動改善認知

乳酸水平取決于運動強度和持續時間，BDNF 是一種與認知記憶改善相關的生長因子，血乳酸濃度與血漿/血清BDNF 濃度相關（Müller et al.，2020）。相比于中等或較高強度持續運動，高強度間歇運動產生更高濃度的血乳酸，血漿BDNF 濃度也更高（Jiménez-Maldonado et al.，2018）。已有研究表明，運動可促進腦內BDNF 表達，改善認知（于濤，2020）。動物實驗證明，乳酸通過SIRT1 依賴性激活海馬BDNF 介導運動對空間學習和記憶能力的影響（El Hayek et al.，2019）。運動過程中肌肉釋放的乳酸穿過血腦屏障進入腦，激活組蛋白脫乙?；福⊿irtuin 1，SIRT1），進而增加轉錄輔激活因子PGC-1α 和分泌分子纖維連結蛋白III 型域包含蛋白5（fibronectin type III domain-containing protein 5，FNDC5）的水平，通過PGC-1α/FNDC5/BDNF通路，誘導BDNF 表達，從而改善學習和記憶能力。

5.4.2 促進成年海馬神經發生

乳酸是成年人海馬神經發生的促進因子。海馬神經發生，即成年人腦中新神經元的形成，對記憶的形成和消失非常重要（Lev-Vachnish et al.，2019）。Wang 等（2019）研究發現，腦乳酸穩態可能對于中樞神經系統穩定運作至關重要。MCT1 受到腦血管內皮細胞磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）/磷酸肌醇-3-激酶（phosphinositide 3-kinase，PI3K）/Akt 信號通路的負反饋調節，當小鼠敲除PTEN 基因或MCT1 基因后，腦內乳酸無法轉出到血液，腦乳酸水平顯著升高，導致海馬成體神經干細胞的過度增殖和分化障礙，海馬神經發生損害，海馬依賴性學習和記憶能力顯著下降。也有研究認為，長期乳酸暴露能夠以依賴MCT2 的方式促進神經發生，但對空間學習和記憶能力未產生有益影響（Lev-Vachnish et al.，2019）。

5.4.3 促進突觸可塑性

乳酸通過增強神經元中NMDA 受體活性、提高NADH/NAD＋比值、增強Ca2＋內流和ERK1/2 磷酸化促進可塑性相關基因的表達，這可能是星形膠質細胞乳酸誘導神經可塑性的中心機制（Yang et al.，2014）。此外，乳酸在海馬區誘導BDNF 表達和酪氨酸激酶受體B 信號傳導，誘導谷氨酸突觸連接處LTP 和新突觸棘的生長（Edelmann et al.，2015），通過促進神經和突觸形成，將新生神經元整合到神經元回路中，從而形成記憶印記（Harward et al.，2016）。

5.4.4 刺激血管生成

乳酸通過GPR81 促進ERK1/2 和PI3K/AKT 信號通路的磷酸化，通過感應升高的乳酸濃度增強腦血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）的表達和腦血管生成，血管生成則會導致毛細血管密度增加。已有研究證實，腦灌注與認知能力之間呈正相關，正常衰老個體、阿爾茨海默病和帕金森病患者的腦血管密度增加與維持認知能力和防止腦缺血有重要關聯（de Silva et al.，2016）。對小鼠進行高強度間歇運動干預和皮下注射乳酸均能引起血乳酸水平升高，同時增加腦VEGF 蛋白表達和毛細血管密度（Morland et al.，2017）。

6 小結與展望

乳酸是糖酵解無氧代謝過程的最終產物，不僅不會導致運動引起代謝性酸中毒，還能夠在一定程度上緩解劇烈運動時的pH 值降低，延緩酸中毒的發生和運動能力下降。乳酸穿梭理論打破了“乳酸是代謝廢物”的錯誤觀點，將糖酵解和氧化磷酸化過程聯系起來，認為乳酸作為重要的有氧代謝底物和糖異生前體不僅能維持能量穩態，還能作為細胞間信號傳導信使，通過不同的信號傳導通路作用于靶向部位，調節能量代謝、促進肌肉合成、調節炎癥免疫反應等。運動狀態下，乳酸代替葡萄糖和糖原成為腦的主要能源物質，以達到節省糖和減緩疲勞的目的，刺激下丘腦調節能量攝入和不同神經元興奮性。此外，乳酸可以介導運動改善腦認知和記憶功能的過程，對腦代謝和功能具有重要意義。未來研究需進一步探索乳酸代謝對運動表現的影響和人體不同組織部位調節作用的機制，以利于從乳酸代謝角度切入，提升運動表現并充分發揮運動促進健康的作用。