妊娠期中藥應用安全性評價的思路與策略*

沈曉妍,謝小芳,沈浩,楊雪容,何元媛,4,楊柔,黎琪,劉雨晴,楊勇,4

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學醫學院個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072;2.成都市青白江區人民醫院藥學部,成都 610300;3.四川省內江市第一人民醫院藥劑科,內江 641000;4.四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學醫學院藥學部,成都 610072;5.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院,南京 210009)

妊娠期用藥存在許多風險。研究顯示,中藥在妊娠期女性中的使用率達40%,而用藥風險大多未知[1]。古代醫者根據長期的用藥經驗總結了一套關于中醫藥的妊娠禁忌,但妊娠期中藥應用的安全性評價需要更科學嚴謹的循證依據。目前已有學者嘗試建立中藥安全性評價的循證方法[2],但妊娠期應用中藥的安全性評價仍然在探索中。筆者在本文主要通過對中藥臨床前研究與臨床研究現狀進行分析總結,探索妊娠期中藥應用安全性評價的技術路線。

1 妊娠期中藥應用的現狀

由于受到傳統認識的影響,中藥通常被認為是天然無害的。妊娠期女性在妊娠早期有意或無意地使用中藥,主要用于緩解輕微的惡心、嘔吐、便秘、焦慮等癥狀。2012年對北京505例孕婦的調查研究顯示,中藥是妊娠期女性生病時的首選,主要用于安胎和治療上呼吸道感染,其中58.5%的孕婦認為中藥比西藥更安全[3]。2015年一項中國的前瞻性隊列研究顯示,高達43.5%的孕婦在孕期服用中藥,其中當歸最受歡迎,用藥的中位時間為妊娠后2～3個月[1]。中藥在我國妊娠期女性中應用廣泛,但其安全性評價主要依靠藥品說明書或文獻資料,缺乏科學的評價體系。因此,如何保障妊娠期女性用藥安全是目前亟需解決的問題。

2 妊娠期中藥應用安全性評價標準

1961年歐洲因“沙利度胺”在妊娠期止吐的運用導致了1萬余名新生兒海豹肢畸形,稱為“反應停事件”,該事件引起公眾對妊娠期用藥安全性的廣泛關注。1979年美國食品藥品管理局(FDA)根據藥物對動物和人體胚胎或胎兒的致畸、致發育不良或功能障礙等風險的大小制定分級標準,將化學藥物共分A、B、C、D、X五個等級。該分類方法過于簡單,不能傳遞有效的妊娠期用藥信息,可能導致錯誤的用藥決策。2015年6月美國FDA廢除妊娠用藥安全分級標準,發布新的妊娠期和哺乳期的標示規則(pregnancy and lactation labeling rule,PLLR),要求藥品生產商需在其藥品說明書中提供妊娠期、哺乳期女性藥物風險及獲益的詳細相關信息。妊娠部分要求提供妊娠期藥物使用相關信息,如給藥劑量及胎兒潛在的發育風險,包括“妊娠暴露登記” “風險概述” “臨床考慮”及“數據”四個部分的內容[4],為妊娠期女性用藥提供參考。

由于中藥成分復雜,作用機制不明確,使其在妊娠期的安全性難以預測。目前,中藥還沒有按上述標準進行劃分,一些學者嘗試建立妊娠期中藥應用安全性評價體系,楊繼芳等[5]提出應根據中醫辨證論治原則,結合現代胚胎干細胞實驗及中藥血清化學的研究方法,對中藥的胚胎毒性進行綜合評價。此外,王宇光等[6]提出應從現代藥理毒理試驗和循證藥學的角度關注中藥的安全性,并結合中藥“有故無隕”“衰其大半而止”理論的思想,對照西藥在妊娠期的安全分級標準,制定中藥在妊娠期用藥的五級分類標準(禁用、忌用、慎用、不確定、可用),在一定程度上指導妊娠期中藥的使用。但目前我國仍未建立妊娠期中藥應用的安全性評價標準,且現有的中藥飲片或中成藥在妊娠期用藥的安全性信息尚不明確,給妊娠期女性使用中藥造成了許多困擾。

3 妊娠期中藥應用安全性評價的思路和策略

3.1重視對中醫藥經典關于妊娠禁用忌用慎用中藥的研究和評價 經典的中醫古典書籍包括《神農本草經》《本草經集注》《本草綱目》等。根據資料記載,妊娠期禁用的中藥大多為毒性藥品或藥性峻猛、墮胎作用較強的中藥;活血化瘀、行氣導滯和攻下等作用的中藥則歸為慎用[6]。由于古典書籍記載的妊娠禁忌藥主要考慮藥物是否引起流產或墮胎,而忽略生殖遺傳毒性,因而存在一定的局限性。2020年版《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)收錄的中藥材及飲片中具有整體毒性的84種,具有生殖毒性的95種。具有整體毒性的藥材主要有,①大毒:川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蝥;②有毒:干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、制天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫黃、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾酥、三顆針、白屈菜、紅粉、臭靈丹草、狼毒;③有小毒:丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴉膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、綿馬貫眾炭、蒺藜、鶴虱、大皂角、飛揚草、金鐵鎖、紫萁貫眾、榼藤子、翼首草。

具有生殖毒性的中藥材及飲片,①禁用:土鱉蟲、黑種草子、干漆、三棱、水蛭、莪術、斑蝥、阿魏、鬧羊花、丁公藤、川烏、草烏、全蝎、蜈蚣、罌粟殼、洋金花、巴豆、天山雪蓮、大皂角、天仙子、麝香、豬牙皂、甘遂、京大戟、芫花、牽牛子、商陸、巴豆霜、千金子、千金子霜、朱砂、馬錢子、馬錢子粉、雄黃、輕粉、紅粉、兩頭尖;②慎用:桂枝、肉桂、川牛膝、益母草、牡丹皮、王不留行、片姜黃、西紅花、紅花、蘇木、虎杖、桃仁、凌霄花、急性子、卷柏、牛膝、三七、蒲黃、乳香、沒藥、小駁骨、牛黃、天花粉、蘆薈、漏蘆、禹州漏蘆、制草烏、制天南星、附子、金鐵鎖、飛揚草、黃蜀葵花、天南星、白附子、草烏葉、制川烏、天然冰片、蟾酥、郁李仁、芒硝、玄明粉、大黃、番瀉葉、枳殼、枳實、通草、瞿麥、薏苡仁、赭石、華山參、常山、禹余糧、苦楝皮、冰片、艾片、硫磺、綠礬、木鱉子。

中藥的生殖毒性研究在中藥妊娠期應用安全性評價中占有重要地位,一是通過古典書籍、文獻資料等記載根據中藥的性味、功效、毒性等進行中藥安全性分類;二是通過現代實驗的方法研究中藥的生殖毒性和產生生殖毒性的化學成分與機制[7]?，F代中藥生殖毒性試驗與化學藥基本一致,包括一般生殖毒性試驗、致畸敏感期毒性試驗和圍產期毒性試驗[8]。古典醫籍或《中國藥典》中記載的妊娠期禁用或慎用部分品種已有現代生殖毒性研究的支持,如瞿麥的生殖毒性研究顯示,10 g·kg-1瞿麥則可引起小鼠流產和死胎[9]。近年來中藥毒理學研究發現,妊娠禁忌中藥產生毒性的機制主要為抗早孕(如紅花、益母草、半夏等),引產(如桃仁、牛膝、天花粉等)和致畸(如生草烏、蘆薈、朱砂等)作用[10]。《中國藥典》收載的妊娠期禁用和慎用的部分品種,其動物實驗顯示明顯的生殖發育毒性,對動物實驗數據與臨床常用劑量進行分析發現,某些單味藥致生殖毒性的劑量為《中國藥典》推薦劑量的1～3倍,妊娠期女性應用時存在較高的風險,如大黃、附子、朱砂等[11];而部分中藥致生殖毒性的劑量遠高于推薦劑量,如生川烏(8.3 g·kg-1)、生草烏(13 g·kg-1)致大鼠生殖毒性的劑量為臨床推薦劑量的10倍[12]。因此,對妊娠禁忌中藥的生殖毒性研究還需與臨床用藥實際緊密結合。

中藥妊娠期應用的安全性評價除參考生殖毒性研究數據外,還包括一般毒性、遺傳毒性、致癌性等數據。半夏在《中國藥典》1963年版中被收載為“妊娠禁用”藥材,而在之后的版本中被收載為“有毒”藥材,其化學成分研究發現半夏的毒性作用主要來源于其中的生物堿、草酸鈣針晶及半夏蛋白等[13]。徐建亞等[14]對生半夏湯劑、生半夏粉混懸液進行毒理學研究發現,生半夏粉混懸液具有明顯的急性毒性與生殖毒性,煎煮后其毒性明顯改善。盡管生半夏湯劑的毒性較混懸液有所降低,但仍具有一定的生殖遺傳毒性,妊娠期女性應避免使用。隨著中藥的臨床前研究不斷深入,中藥藥物成分研究、藥理學研究、毒理學研究等均應作為妊娠期中藥應用安全性評價的參考,為妊娠期女性使用中藥提供依據。

3.2妊娠期中藥應用安全性評價臨床研究 藥物臨床研究是評價藥物有效性和安全性的方法之一,由于倫理的局限,上市前藥物臨床試驗通常不涉及特殊人群,因此妊娠期應用中藥的安全性信息主要依靠上市后藥物的安全性研究,隊列研究和病例對照研究是其常用的研究方法。上官雪軍[15]采用病例對照研究的方法,研究中藥治療妊娠期膽汁淤積癥的療效與安全性,治療組采用中藥方劑(白芍15 g,茵陳20 g,梔子10 g,柴胡12 g,生地10 g,金錢草15 g,郁金10 g,當歸10 g,每日1劑,bid)聯合熊去氧膽酸片(0.5 g·d-1),對照組給予熊去氧膽酸片(0.5 g·d-1),觀察給藥1周后兩組患者瘙癢癥狀與實驗室指標變化情況,以及分娩后圍生兒與產婦的情況。結果治療組緩解瘙癢癥狀與降低肝功能指標均優于對照組,且治療組妊娠孕周延長、新生兒體質量增加改善情況也明顯優于對照組,未發生宮內死胎、死產、新生兒窒息、產后嚴重出血等不良妊娠結局。臨床研究是評價藥品安全性的重要方法之一,能更好地反映藥物對妊娠期母體及胎兒的影響,因此,妊娠期中藥臨床研究應作為其安全性評價的重要方法。

二次研究,如高質量的系統綜述與基于隨機對照試驗(RCT)的Meta分析是評價藥物安全性與有效性的最佳證據。雖然二次研究成本小、研究時間短,但結果受文獻數量和質量的影響較大。2019年發表的一篇系統評價納入74篇關于孕期和產后使用中藥的臨床研究,共計1 067 071例女性,發現大量使用甘草與早產相關性增加3.07倍,但在這些研究中,中藥配方、劑量和暴露時間并沒有統一的標準[16]。一項對滋腎育胎丸聯合孕激素治療先兆早產的Meta分析共納入18項研究,其中僅5項研究設計合理,其余研究存在隨機方法錯誤、未提及分配方案隱藏和是否盲法等問題,研究文獻質量不佳[17]。

目前中藥臨床研究的數量快速增長,但證據質量及研究結果的可靠性較低,且存在基礎研究與臨床研究脫節的現象[18]。對質量不佳的臨床研究進行系統評價可能導致錯誤的臨床決策,因此,中藥臨床研究質量亟需加強。目前我國中藥臨床研究主要存在兩個問題,一是研究方法尚不規范,存在偏倚風險;二是研究結局指標不明確,選擇性結局報告等問題。為規范中藥臨床研究過程,提升中藥臨床研究質量,中醫藥研究者應加強循證醫學方法的學習,使中藥臨床研究的設計、實施、分析和報告四個階段更科學合理。

按照循證醫學的思路對臨床研究證據進行分級,并對其質量進行評價是中藥安全性評價的重要組成部分。陳薇等[19]借鑒循證醫學的理論與方法,結合中醫藥辨證論治的特色,建立隨機對照研究、隊列研究、病例對照研究、系統評價等研究的質量評價標準,同時針對中醫藥臨床研究結局不明確的缺點提出了基于證據體的“核心結局”,并將其分為高、中、低三個級別,這項工作使中藥臨床研究證據的評價更具體化。

3.3妊娠期中藥安全性評價的實踐 循證藥學是循證醫學在藥學領域的延伸,在促進臨床合理用藥與藥物安全性研究中發揮重要作用。Phil Wifen教授在其《循證藥學》一書中,將循證藥學定義為“慎重、準確和明智地將當前所得最佳證據運用于患者的治療決策”,并強調藥學實踐應當以證據為基礎[20]。在臨床實踐中,以證據為基礎的科學決策模式受到廣泛的認可,如何探索一條符合中醫藥特色的妊娠期用藥證據評價體系是亟需解決的問題。

我國學者對中藥安全性評價的方法進行不斷的探索。錢靜華等[2]提出構建適合中醫藥特征的臨床證據評價體系應當以GRADE系統方法學為基礎,結合經典醫籍醫案及名家經驗,以及科學化的專家共識,對臨床證據進行分級。陳薇等[19]則根據中藥臨床研究的特點,結合國際循證證據評價體系,對中藥臨床研究安全性評價證據建立標準,將藥物上市前研究與上市后監測納入評價。GRADE標準主要采用4級標準,①高級證據:RCT,質量升高二級的觀察性研究;②中級證據:質量降低一級的RCT,質量升高一級的觀察性研究;③低級證據:質量降低二級RCT,觀察性研究;④極低級證據:質量降低一級的觀察性研究,系列病例觀察,個案報道。中藥安全性評價標準主要采用5級標準,①Ⅰ級:隨機對照試驗及其系統綜述、隊列研究及其系統綜述;②Ⅱ級:上市后藥物流行病學研究、Ⅳ期臨床試驗、主動監測;③Ⅲ級:病例對照研究;④Ⅳ級:病例系列/病例報告;⑤Ⅴ級:臨床前安全性評價,包括致畸、致癌、半數致死量、致敏和致毒評價。

上述中藥安全性評價標準納入藥物流行病學研究、中藥臨床前研究及臨床研究,較之前的評價體系更完善。但妊娠期女性用藥除了關注藥物對母體的安全性,更注重藥物對胚胎的影響。中醫強調的是整體化和個體化,任何脫離個體治療的證據評價都無法對患者作出正確的治療決策。目前我國還沒有對中藥建立完整的安全性評價體系,通過前期的藥學門診咨詢實踐,結合《妊娠期藥物致畸風險咨詢技術規范》的妊娠期藥物致畸風險咨詢服務流程[21],筆者嘗試建立妊娠期中藥應用的風險評估方法。該方法通過對用藥時胎齡的評估、生殖毒性評估、臨床風險評估三個方面進行綜合評價,見圖1,幫助妊娠期女性最大限度的規避可能的風險。

圖1 中藥妊娠期安全性評價路線圖

4 討論

中藥在妊娠期女性中的應用較為普遍,我國古代醫者通過長期實踐總結的用藥經驗具有重要價值。將經驗轉化為證據,需要經歷科學的研究與探索。循證藥學是中藥妊娠期安全性評價的重要方法,該方法通過搜集臨床研究證據并對證據進行綜合評價,使患者獲得最佳的治療決策。近年來中藥臨床研究的數量呈上升趨勢,但研究質量還需逐步提高,因此,目前需結合中醫藥的特色建立中藥臨床研究質量管理標準,逐步提高中藥臨床研究的規范性。張俊華等[18]提出,為深化循證藥學在中醫藥領域的發展,將促進中藥真實世界的研究,形成循證藥學在中醫藥領域的方法學體系。

妊娠用藥登記是真實世界研究的方法之一,是對上市后藥物暴露風險進行評估的前瞻性隊列研究,被推薦用于監測藥品對胎兒的致畸性和描述妊娠期用藥的獲益與風險,對妊娠期藥物應用的安全性進行主動監測[22]。2002年美國食品藥品管理局(FDA)發布妊娠用藥登記指南,通過建立妊娠用藥登記平臺,對孕婦使用的新藥或可疑藥物進行跟蹤監測[23]。中國藥學會醫院藥學專業委員會于2021年6月發布了《中國妊娠用藥登記專家共識》[24],結合我國國情與妊娠期女性用藥的特點,提出開展妊娠用藥登記研究的具體方法,為妊娠期臨床用藥的安全性評價提供新策略。我國目前只對個別藥物及病種開展了妊娠藥物登記工作,尚未開展中藥相關的妊娠用藥登記研究。中藥在我國妊娠期女性用藥比例相較于其他國家更高,且中藥在妊娠期臨床應用研究尚未建立制度規范,為掌握我國妊娠期中藥應用安全的相關數據,有必要開展中藥妊娠用藥登記工作,為妊娠期中藥應用的安全性評價提供依據。

妊娠期中藥應用的安全性評價是促進中藥在妊娠期合理應用的基礎,由于中藥的使用方式通常來源于個人經驗而缺乏科學嚴謹的試驗驗證,妊娠期女性使用中藥使得胎兒暴露于未知的風險中。盡管中藥生殖毒性研究與臨床研究不斷深入,但仍缺乏對臨床用藥的指導意義。因此,在中醫藥“辨證論治”原則的指導下,建設循證中藥研究質量控制標準、開展妊娠期中藥用藥登記研究、促進基于證據的妊娠期中藥安全性評價,這對于中藥國際化發展具有重要意義,更是保障母嬰用藥安全、促進優生優育的重要措施。