《2022國際血脂專家組意見書:他汀相關肌肉癥狀患者反安慰藥效應的分步診斷與管理》解讀*

武劉蕓,尹琪楠,韓麗珠,雷洋,邊原,鄭星月,李煉,童榮生

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072)

脂質異常是導致心血管疾病的重要因素之一。臨床上,他汀類藥物與脂質管理聯系甚密。在大多數情況下,他汀類藥物是所有脂質調節療法的基礎,是減少未來動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)事件和病死率最有效的干預措施之一[1-2]。他汀類藥物治療脂質異常及預防心血管事件發生的療效毋庸置疑,但也可能引起一系列不良事件(adverse events),包括由藥物及非藥物所引起的,進而導致患者依從性降低。造成許多ASCVD高危患者治療不當或未能達到目標脂質水平,降脂治療(lipid-lowering therapy,LLT)效果不理想,從而導致心血管事件風險增加[3]。

對他汀類藥物相關不良事件的認識和管理至關重要。大多數感知到的不良事件并非他汀類藥物導致的,但被錯誤歸因于藥物,如老年性骨病和炎癥性肌病;或由于患者在服藥時的心理暗示而出現的主觀癥狀,即反安慰藥效應(nocebo/drucebo效應)。他汀類藥物不耐受是指他汀類藥物治療相關的不良反應(AE)導致治療中斷,從而增加心血管不良結局風險的一種臨床綜合征,最常見的是他汀類藥物相關肌肉癥狀(statin-associated muscle symptoms,SAMS)。但只有少數接受治療的患者會出現完全的他汀不耐受,估計患病率僅為3%～5%。

1 他汀類藥物不耐受的定義

ILEP基于以下4個標準對他汀類藥物不耐受的特點進行描述。①無法耐受≥2種他汀類藥物:一種以最低起始日劑量給藥,另一種為任意日劑量;②與已確診的他汀不良事件或生物標志物顯著異常相關的不耐受性;③減量或停藥后癥狀或生物標志物的顯著改善;④不能用已知易感因素(如藥物相互作用、公認能增加他汀類藥物不耐受風險的因素)解釋的癥狀或生物標志物改變。

他汀類藥物不耐受還可分為部分和完全不耐受,部分不耐受約占95%,指在某些劑量下對某些他汀類藥物的不耐受,經減量、換藥等干預措施(SLAP方法)后可改善。完全不耐受指在所有劑量下對所有他汀類藥物的不耐受,通常需要換用其他種類的降脂藥物。

意見書認為,他汀類藥物不耐受可由多種因素導致,①他汀類藥物的藥效/藥動學特征——他汀類藥物經肝臟細胞色素P450(CYP)酶代謝,此類藥物的使用可能導致丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高;可導致輔酶Q10水平降低,誘導線粒體凋亡等,從而導致肌痛。②患者已知他汀類藥物的不良反應,因此服藥時有所心理暗示,因此產生不良反應,即nocebo/drucebo效應。③其他易感因素,如不合理運動,藥物相互作用[抗真菌藥物、大環內酯類抗生素、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)蛋白酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等],遺傳易感性(CYP酶基因多態性等),其他疾病或狀態(維生素D缺乏、甲狀腺疾病)等。

2 意見書對SAMS的分步診斷與管理建議

2.1啟動他汀治療前的準備工作 在啟動他汀類藥物治療之前,醫生應考慮到他汀類藥物相關不良事件,采取預防措施,減少非他汀不良癥狀的誤判,并提前告知患者治療方案的原理與獲益,從而實現以患者為中心的決策方案。意見書建議使用個體化脂質干預計劃(personalized lipid intervention plan,PLIP)來協助這一過程[4]。PLIP詳細記錄患者他汀治療的具體劑量及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標,能夠協助醫生與患者進行動機式訪談,提高降脂治療(lipid-lowering treatment,LLT)的長期依從性。

此外,應盡可能避免對非他汀相關癥狀的錯誤歸因,如運動、甲狀腺功能異常、藥物相互作用等導致的不良癥狀,從而可能導致肌酸激酶(creatine kinase,CK)指標異常,見表1。在開始他汀類藥物治療前,應盡可能糾正這些可逆風險因素。

表1 肌酸激酶升高的常見原因

2.2AE初步管理 接受他汀類藥物治療的患者應定期隨訪,以評估治療的安全性與有效性。意見書建議,若患者在治療期間報告發生AE,可采用MEDS方法對所有他汀治療的疑似不良事件進行初步管理。

M即minimize,指盡量減少對LLT的干擾。他汀類藥物的減量及停用與不良臨床結局相關,因此他汀藥物去激發(暫時停用4～6周)期間應使用非他汀藥物進行LLT。可采用SAMS-CI對他汀藥物和AE之間的因果關系進行評估,意見書所用評分標準來自ROSENSON等[5]的研究。SAMS-CI對肌肉癥狀的部位與性質、啟動他汀治療后肌肉癥狀出現的時間、停藥后癥狀改善的時間以及他汀再激發后類似癥狀再次出現的時間進行賦值與評估。結果判斷如下,①2～6分,AE不太可能由他汀藥理作用導致;②7～8分,AE可能由他汀藥理作用導致;③9～11分,AE很可能由他汀藥理作用導致。

農業終端水價是整個農業灌溉用水過程中，農民用水戶在田間地頭承擔的經價格主管部門批準的最終用水價格。在農業供水各個環節中，農業供水成本費用沿干渠、支渠、斗渠和農渠逐級累加，在農渠出口處達到最大，形成農業終端水價。農業終端水價由國有水利工程水價和末級渠系水價兩部分構成。國有水利工程水價是指國有水管單位水利工程產權分界點以上所有骨干工程的成本、費用總和，與產權分界點量測的農業供水量之比。末級渠系水價是指國有水管單位水利工程產權分界點以下末級渠系供水費用與終端供水量之比。

E即education,指教育患者,使其知曉他汀類藥物治療的好處。可通過PLIP進行動機式訪談,向患者展示可逆風險因素(如膽固醇)改變后心臟年齡的變化,為患者明確提供治療的益處與風險。

D即diet &nutrition,指通過飲食和其他營養物質協助降脂。多種營養物質已被證明具有降脂作用,如紅麴米(RYR)、佛手柑、小檗堿、洋薊、水溶性纖維、大蒜、豆制品以及植物甾醇和甾烷醇[6-7]。其中許多物質還具有多重效應,如抗炎、抗氧化、對動脈硬度和內皮功能的益處等,這些都有利于心血管疾病的預防。但需注意,除RYR、ω-3脂肪酸和植物甾醇外,大部分物質尚未進行過心血管風險試驗[8]。

S即symptoms &biomarkers,指詳細記錄出現癥狀/生物標志物(ALT、CK)異常的時機、嚴重程度及患者的臨床病史與家族史。其中“時機”包括:①劑量依賴性癥狀首次發生的時間;②開始他汀治療的時間,是否(及何時)增加過藥物劑量;③其他致AE可疑因素發生的時間。應詢問患者對癥狀的耐受程度,醫生可通過癥狀的嚴重程度初步排除罕見的嚴重疾病。根據病史,醫生可以了解到患者是否具有遺傳易感性以及肌肉疼痛的其他原因(如外周動脈疾病等)。

2.3管理他汀部分不耐受的SLAP方法 意見書建議使用SLAP方法來進行部分他汀不耐受的管理,根據患者癥狀與并發癥選擇最優方法。

S即switch,指換用其他他汀類藥物。不同他汀類藥物通過不同途徑進行代謝,理化性質各不相同,且某些不良事件可能是某個藥物而不是某類藥物所特有的。更換藥物可能解決因藥物代謝或藥物相互作用的個體差異而導致的不耐受問題。

L即lower dose,指減小他汀藥物的劑量,此方法可以判斷不良癥狀是劑量依賴性或藥物特異性。在臨床實踐中應盡量避免停用他汀類藥物,即使最小劑量的他汀治療也能有效預防心血管事件。確實需要減量或停用他汀時,應考慮添加依折麥布和(或)其他非他汀降脂藥物。

A即Alternate-day,指隔日給藥,原理與L類似。可使用較長半衰期的他汀藥物(如瑞舒伐他汀19 h、阿托伐他汀14 h、匹伐他汀12 h)。

P即Polypharmacy,指多藥聯用。若他汀單藥治療不能有效降低LDL-C,則可考慮多藥聯合方案。有證據表明,額外的降脂靶點可能更易達到降脂目標。

2.4對不同人群的管理建議 基于生物標志物ALT、CK指標與SAMS癥狀。

2.4.1標志物指標正常且SAMS癥狀可耐受者 經SLAP方法后,大多數患者能夠繼續安全進行他汀類藥物治療。但仍需進一步收集診斷信息,用以協助未來的管理。當SAMS-CI<6時,不良癥狀不大可能由他汀類藥物所致,應在排除其他原因后,使用PLIP重新進行患者教育,繼續他汀治療。

2.4.2新發糖尿病(new-onset diabetes mellitus,NOD)患者 若無NOD,則建議以規定劑量繼續他汀治療;在有高NOD風險的患者中,根據風險程度,可以考慮中強度他汀和(或)聯合治療;對所有接受他汀治療的高NOD風險患者,尤其是空腹血糖受損者,應告知其風險并監測其血糖。

2.4.3ALT升高患者 若ALT升高<3倍正常參考值上限(ULN),應繼續他汀治療,并在4周后再次檢測肝酶;若ALT升高≥3 ULN,則應考慮減量(逐步去激發),2～4周后可考慮以初始劑量進行他汀再激發;考慮到患者的基線風險與血脂狀況,應立刻啟用依折麥布。

2.4.4CK<4ULN且有SAMS者 若有不可耐受的肌痛,應停藥24周直至癥狀消失;在高風險與極高風險患者中應立即啟用依折麥布治療。

2.4.5CK>4ULN且無SAMS者 應停用他汀至少4周,之后再次檢測生物標志物,并尋找導致CK異常的其他因素;CK正常后可以考慮小劑量他汀再激發或與依折麥布聯合應用。

2.4.6完全他汀不耐受 意見書將以下2種情況歸為完全他汀不耐受——CK>4 ULN且有SAMS;CK>10ULN。此時應考慮使用循證降脂方案中的非他汀類藥物。依折麥布應被視作初始治療的基石。藥物的具體選擇應取決于患者特征、CVD風險、合并癥和伴隨用藥,此外還需考慮藥物的可用性、醫療保險報銷和成本問題。

2.5非他汀類降脂藥物 可在部分他汀不耐受時與小劑量他汀藥物聯合使用,或是在完全他汀不耐受時替代他汀藥物進行LLT。

2.5.1依折麥布 依折麥布聯合他汀類藥物可進一步減少心血管事件,患者基線風險越高,治療獲益越大,尤其適用于>75歲的患者。若發生他汀完全不耐受,在停用他汀后應立即考慮使用依折麥布。

2.5.2PCSK9單抗抑制劑 此類藥物降低LDL-C療效顯著,安全性好,但成本高,難以獲取。其中阿利西尤單抗和依洛尤單抗已獲得許可。基于“越低越好、越早越好”的降LDL-C原則,意見書建議在他汀類藥物停藥后立即開始聯合治療,尤其是對于急性冠脈綜合征后他汀不耐受的患者[9-10]。

2.5.3因利司然 因利司然是一種合成的小干擾RNA,可與PCSK9的mRNA結合,抑制其翻譯,減少PCSK9的合成。一年給藥兩次,有利于提高患者依從性。因利司然于2020年12月獲準在歐盟使用,但尚未獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。

2.5.4貝派地酸 對于無法耐受大劑量他汀類藥物治療患者,貝派地酸能夠在各種臨床環境中進一步降低血脂,包括作為極小劑量、小劑量和中等劑量他汀類藥物治療的補充治療,可單用或與依折麥布聯合使用。貝派地酸以及其與依折麥布的聯合療法已分別于2020年2月和4月獲得FDA和歐洲藥品管理局批準。

3 結束語

意見書指出,通常情況下,他汀類藥物耐受性良好,但仍可能會導致部分患者的AE,可能導致他汀治療中斷或療效不理想,從而增加心血管事件的風險。其中很多AE并非由他汀藥物的藥理作用而導致,而是因為患者對藥物的不良預期而有的心理暗示,即drucebo/nocebo效應。意見書根據SAMS-CI對他汀治療與不良癥狀間的因果關系進行評估,并提出一種以患者為中心的策略,對SAMS進行預防、分步診斷和管理,針對不同患者采取不同策略,盡可能保證他汀治療,或啟用循證降脂方案中的其他藥物,保證LLT的長期依從性,改善心血管結局。