時(shí)間依賴性頭孢菌素用藥間隔時(shí)間對(duì)兒童支氣管肺炎療效及安全性的影響

高 欽,李 強(qiáng)

(平潭綜合實(shí)驗(yàn)區(qū)醫(yī)院兒科,福建 福州 350400)

現(xiàn)階段用藥安全問(wèn)題已經(jīng)得到社會(huì)的廣泛關(guān)注,如何科學(xué)有效地規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題已經(jīng)成為當(dāng)前醫(yī)院關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容[1]。與成人不同,兒童處于不斷成長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中,用藥過(guò)程中具有比成人更大的風(fēng)險(xiǎn)性與復(fù)雜性,也受到更多的關(guān)注[2,3]。按說(shuō)明書的用藥間隔給藥是規(guī)范用藥的重要內(nèi)容,與用藥安全性密切相關(guān)。但在真實(shí)世界中,為了避免反復(fù)就診,在門診使用時(shí)間依賴性頭孢菌素的部分患者選擇一次性給藥,也就是在兩組頭孢菌素之間僅間隔3～4小時(shí),一次性靜滴完畢,這與藥物說(shuō)明書要求的間隔時(shí)間不符合,這種用法對(duì)療效和安全性影響如何?本文擬通過(guò)回顧性分析2020年1月至2021年12月我院使用時(shí)間依賴性抗菌藥物(頭孢唑肟、頭孢他啶)治療的1117例支氣管患兒臨床資料,以探討時(shí)間依賴性頭孢菌素用藥間隔時(shí)間對(duì)兒童支氣管肺炎療效及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

在平潭綜合實(shí)驗(yàn)區(qū)醫(yī)院病案系統(tǒng),以 “支氣管肺炎”“就診時(shí)間2020年1月至2021年12月”作為初步篩查條件,并符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)(符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)):為新診斷患者,之前未使用抗生素,肺炎診斷符合兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版),且胸片明確提示為支氣管肺炎;“年齡>28天且≤14歲”;使用時(shí)間依賴性頭孢菌素單藥作為抗感染藥物,包括“注射用頭孢唑肟鈉”或“注射用頭孢他啶”;病例資料完整,必須包含以下內(nèi)容:完整病史及診治經(jīng)過(guò)、有胸片、血常規(guī)+CRP、肝腎功能及降鈣素原檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)(符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)):重癥肺炎,或有并發(fā)癥,或明確有其他病原體感染,需要聯(lián)合應(yīng)用其他類型抗生素或糖皮質(zhì)激素;有基礎(chǔ)病,如急性白血病、免疫缺陷病、遺傳性疾病等;治療不規(guī)范,中途放棄或轉(zhuǎn)院。

1.2 病例分組及觀察指標(biāo)

按兩組頭孢菌素直接的間隔時(shí)間分組:采用短間隔時(shí)間(即注射用頭孢唑肟鈉或注射用頭孢他啶100mg/(kg·d),分兩組,在兩組頭孢菌素之間用1～2瓶生理鹽水隔瓶,連續(xù)靜滴,兩組頭孢菌素僅間隔3～4小時(shí)),標(biāo)記為短間隔時(shí)間組;采用標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間(即注射用頭孢唑肟鈉或注射用頭孢他啶100mg/(kg·d),分兩組,兩組頭孢菌素之間間隔至少8小時(shí)),標(biāo)記為標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間組。對(duì)比兩組療效(包括緩解率、退熱時(shí)間、住院時(shí)間)及不良反應(yīng)(包括皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、轉(zhuǎn)氨酶升高等)發(fā)生率。

1.3 療效定義

治愈:體溫穩(wěn)定正?！?2h,肺部啰音消失,咳嗽明顯好轉(zhuǎn),一般情況良好;無(wú)效:治療3天后,體溫、咳嗽癥狀無(wú)改善,肺部啰音增多或不減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,正態(tài)分布數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布樣本集中趨勢(shì)用中位數(shù)表示;計(jì)量樣本比較用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn),樣本率的比較用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前臨床基線資料對(duì)比

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的病例1117例患兒,男576例(51.6%),女541例(48.4%),中位月齡37(1～131)個(gè)月,867例(77.6%)住院治療,250例(22.4%)在門診治療。短間隔時(shí)間組550例(49.2%),標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間間隔組567例(51.8%)。兩組患者的臨床基線資料如表1所示,兩組的性別比例,中位年齡,治療前是否有發(fā)熱癥狀及肺部啰音,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原中位值,使用頭孢唑肟及頭孢他啶患者數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),但短間隔時(shí)間組門診患者比例高于標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間組(36.4%對(duì)8.8%,P<0.001)。

2.2 臨床療效比較

在診斷支氣管肺炎后,經(jīng)注射用頭孢唑肟鈉或頭孢他啶治療,940例(84.2%)治愈。250例診斷后選擇在門診治療的患者中,181例(72.4%)治愈,60例癥狀無(wú)改善入院改其他抗菌藥物治療,9例癥狀無(wú)改善轉(zhuǎn)院治療;867例診斷后即收入院的患者中,759例(87.5%)治愈,90例癥狀無(wú)改善改其他抗菌藥物治療,18例癥狀無(wú)改善轉(zhuǎn)院治療;住院治療的治愈率高于門診治療(χ2=33.369,P<0.001)。相比短間隔時(shí)間組,標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間組的治愈率提高(81.8%vs86.4%,P=0.035),退熱時(shí)間、啰音消失、靜脈用藥(或住院)時(shí)間(單位均為天)均縮短(P<0.05)。兩組的臨床療效對(duì)比如表2所示。

表1 短間隔時(shí)間組和標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間組的臨床基線對(duì)比

表2 短間隔時(shí)間組和標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間組的臨床療效對(duì)比

2.3 患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率

1117例患者中,共167例(15.0%)發(fā)生藥物不良反應(yīng),主要包括皮疹(或瘙癢)、消化道反應(yīng))、轉(zhuǎn)氨酶升高等。相比短間隔時(shí)間組,標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間組的藥物不良反應(yīng)總體發(fā)生率顯著降低(18.4%vs11.6%,P=0.002),尤其是消化道不良反應(yīng)(包括腹瀉、嘔吐、食欲減退等)發(fā)生率降低(12.2%vs6.3%,P=0.001),而皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、血清尿素氮升高、鵝口瘡發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組的藥物不良反應(yīng)對(duì)比如表3所示。

表3 短間隔時(shí)間組和標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]

續(xù)表3

3 討論

現(xiàn)階段兒童抗生素的合理使用已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題,與成人相比,兒童各器官發(fā)育不成熟,尤其是低齡兒童,對(duì)藥物的耐受性更差,在治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高,因此為實(shí)現(xiàn)安全用藥目標(biāo),需要合理使用抗菌藥物。

時(shí)間依賴性抗生素的殺菌作用主要取決于血藥濃度>細(xì)菌MIC(最低抑菌溶度)的時(shí)間,即細(xì)菌暴露的時(shí)間,而峰值濃度并不很重要[5,6]。故對(duì)時(shí)間依賴性頭孢菌素類抗生素采用標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間分次使用方法,大大提高了用藥期間血藥濃度>細(xì)菌MIC的時(shí)間,增加療效。而短間隔一次性給藥,增加藥物峰值濃度,也使藥物的不良反應(yīng)增加,縮短了有效血藥濃度的時(shí)間,影響藥物殺菌作用的充分發(fā)揮,甚至可導(dǎo)致治療失敗。

根據(jù)本文的研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),兒童支氣管肺炎接受時(shí)間依賴性頭孢菌素治療期間,住院治療治愈率增高,這與采用標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間方法密切相關(guān)。本文表2的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),時(shí)間依賴性頭孢菌素治療兒童支氣管肺炎,相比短間隔時(shí)間組,按標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間給藥,組間數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),這一結(jié)果證明,按標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間給藥可提高治愈率,在退熱時(shí)間、啰音消失、靜脈用藥(或住院)時(shí)間均縮短。本文表3的數(shù)據(jù)顯示,標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間組與短間隔時(shí)間組的組間數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),說(shuō)明按標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間給藥,藥物不良反應(yīng)特別是消化道等不良反應(yīng)降低,但對(duì)于皮疹、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐等肝腎功能指標(biāo)及鵝口瘡的發(fā)生影響不大。以上結(jié)果提示時(shí)間依賴性頭孢菌素治療兒童支氣管肺炎,采用標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間給藥具有必要性。因此,我們現(xiàn)在住院部已普及對(duì)時(shí)間依賴性抗菌藥物按標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間給藥的方法,門診輸液兒童也盡量勸導(dǎo)家屬按標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間給藥。

由表1數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn),使用時(shí)間依賴性頭孢菌素治療支氣管肺炎的患兒當(dāng)中,在門診患兒當(dāng)中采用短間隔時(shí)間方法的比例明顯增多,這與家長(zhǎng)的依從性密切相關(guān)。因?yàn)椴捎脴?biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間方法使用時(shí)間依賴性頭孢菌素治療,意味著增加家長(zhǎng)和患兒到醫(yī)院就診的次數(shù)與負(fù)擔(dān),故可執(zhí)行性尚有待優(yōu)化提高。為了能夠更好地實(shí)現(xiàn)小兒合理用藥目標(biāo),本文認(rèn)為還需要發(fā)揮家長(zhǎng)的作用,解決家長(zhǎng)醫(yī)藥常識(shí)匱乏問(wèn)題,提高家長(zhǎng)對(duì)合理用藥的認(rèn)識(shí)與醫(yī)從性,特別是門診病人。例如有研究認(rèn)為,家長(zhǎng)缺乏必要的醫(yī)藥常識(shí)是造成小兒藥物中毒的重要危險(xiǎn)因素[7]。只有實(shí)現(xiàn)醫(yī)院與家庭之間的良好互動(dòng),才能為全面實(shí)現(xiàn)合理用藥目標(biāo)奠定基礎(chǔ)。

綜上所述,在小兒用藥過(guò)程中存在諸多問(wèn)題,所以兒科醫(yī)生應(yīng)該高度重視臨床合理用藥問(wèn)題,能夠考慮患兒病理狀態(tài)、生理狀況,對(duì)藥物品種、用藥時(shí)間、使用劑量以及給藥途徑進(jìn)行合理選擇,嚴(yán)格制定用藥方案,這樣有助于提升患兒的臨床治療效果。