伏立康唑TDM在艾滋病合并馬爾尼菲藍狀菌感染患者中的臨床干預研究

馮艷蘭,洪秋煙,王槐遠,吳水發,陳婷婷*

(1.永春縣醫院藥劑科,福建 永春 362600;2.福建醫科大學附屬泉州市第一醫院藥劑科,福建 泉州 362000)

馬爾尼菲藍狀菌感染是艾滋病患者常見的機會性感染,患者應接受誘導治療及維持治療,首選誘導治療藥物為兩性霉素B,維持治療藥物為伊曲康唑,伏立康唑為可選替代治療方案。伏立康唑體內代謝呈非線性藥動學特點,且治療窗窄,在使用伏立康唑過程中進行TDM尤為重要。本文通過對8例HIV伴馬爾尼菲青霉菌感染患者使用伏立康唑并TDM的臨床情況進行分析,討論伏立康唑TDM在艾滋病患者的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取泉州市第一醫院2018年1月至2019年1月住院的艾滋病合并馬爾尼菲藍狀菌感染的患者,對其中使用伏立康唑并進行TDM的8例患者進行分析。

1.2 方法

取樣:在伏立康唑第5劑給藥前半小時抽靜脈血2～3mL。

血藥濃度測定方法:采用HPLC測定患者血清伏立康唑濃度。

療效判斷 ①治愈:治療后患者的臨床癥狀、體征消失,實驗室檢查(影像學等)和病原學(細菌、真菌培養及藥敏結果等)恢復正常;②好轉:臨床癥狀和/或體征有所好轉,實驗室檢查(影像學等)和病原學(細菌、真菌培養及藥敏結果等)指標未完全恢復正常;③無效:病情無明顯好轉或加重的情況。

不良反應 重點監護伏立康唑致視覺障礙、肝功能異常、皮疹等常見不良反應。

2 結果

2.1 基本資料

研究共納入8例患者,均為男性,發病年齡在9～59歲之間,18歲以下1例,18～40歲5例,40歲以上2例,平均 34 歲。體重18～65kg,住院時間8～27d。8例患者入院時均伴有發熱,其中伴淋巴結腫大1例,咳嗽咳痰2例,氣促2例,肺炎2例,納差、乏力、腹脹1例。見表1

表1 患者一般情況及臨床特征

2.2 伏立康唑TDM結果

7例患者給予首日負荷劑量6mg/kg,q12h,ivgtt,維持劑量4mg/kg,q12h,ivgtt,1例患者給予負荷劑量4mg/kg,q12h,ivgtt,維持劑量2mg/kg,q12h,ivgtt。8例患者均在第5劑給藥前半小時測定伏立康唑的谷濃度。4例患者血藥濃度偏高,占比50%,對其中2例患者進行劑量調整,調整劑量后第五次給藥前復測血藥濃度,降至正常范圍內;1例改用兩性霉素B,1例改用伊曲康唑。3例患者血藥濃度在正常范圍內,占比37.5%;1例患者血藥濃度偏低,占比12.5%,未對該患者進行劑量調整。最終8例患者均好轉出院。監測結果見表2。

表2 伏立康唑TDM及劑量調整

2.3 伏立康唑ADR監測

8例患者中,5例出現藥品不良反應,占比65.5%。4例患者出現視覺器官功能障礙,占比80%,均發生在血藥濃度偏高的患者中,且均在用藥三天內發生。其中3例患者出現幻視,1例出現視物模糊、畏光,經更換藥物或更改劑量后,視覺上的不良反應均消失。3例患者用藥前后肝功能均正常,使用伏立康唑后,其中1例出現肝功能異常,經減量及保肝治療后,好轉。5例患者在使用伏立康唑前已存在肝功能異常,使用伏立康唑后,其中4例肝功能沒有進一步損傷,1例出現急性肝損傷。見表3。

表3 伏立康唑ADR監測情況

3 討論

3.1 影響伏立康唑血藥濃度的因素

3.1.1 低蛋白血癥

8名患者中2例白蛋白水平在正常范圍內,6例低蛋白血癥(<35 g / L)。伏立康唑血漿蛋白結合率與血漿白蛋白濃度成反比,白蛋白血藥濃度下降,游離的伏立康唑血藥濃度反而增加,當膽紅素濃度升高,兩者的相關性更加明顯(P=0.05)[1]。低蛋白血癥可引起伏立康唑游離的血藥濃度異常增高,即使其監測的血藥濃度在正常范圍之內,游離的血藥濃度偏高也可能引起相關的不良反應。

3.1.2 炎癥指標

8例患者CRP、PCT水平均偏高,Veringa等[2]前瞻性研究表明在感染或炎癥期間,肝臟中的幾種藥物代謝酶減少,包括細胞色素P450同工酶。由于伏立康唑被細胞色素P450同工酶廣泛代謝,因此炎癥期間通過降低藥物清除率可導致伏立康唑谷濃度升高。Van Wanrooy MJP等[3]對128名伴有炎癥的患者進行分析發現嚴重炎癥患者,谷濃度為6.2mg/L,中度炎癥時為3.4 mg/L,輕度或無炎癥時為1.6 mg/L,伏立康唑CRP和濃度之間顯著相關(P <0.001),每增加1mg/L CRP濃度,伏立康唑谷濃度增加0.015mg/L。因此,在炎癥期間應密切監測伏立康唑的血藥濃度,并根據監測結果調整劑量。

3.2 伏立康唑的血藥濃度與不良反應

3.2.1 視覺器官障礙

伏立康唑的臨床療效、不良反應與血藥濃度具有明顯的相關性[4]。Pascual A等[5]研究表明,藥物有效性在血藥谷濃度<1.0 mg/L時明顯降低;視神經毒性等不良反應在血藥谷濃度>5.5 mg/L時,其發生率明顯升高。伏立康唑所致的視神經毒性反應多數比較輕微,一般不會破壞眼的本質結構,且停藥后1周可漸漸恢復[6]。伏立康唑可導致猴子視錐和視桿細胞ON型雙極細胞功能障礙,該功能障礙具有可逆性,伏立康唑所致的視神經損害的作用機理尚不清楚[7]。因此,臨床使用伏立康唑時,應對血藥濃度、視覺功能進行監測,若出現視力模糊、幻視等視覺障礙時,應結合伏立康唑血藥濃度監測結果及時調整用藥方案,必要時予以停用伏立康唑。

3.2.2 肝功異常

伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶、CYP2C19等代謝,肝功能損傷直接影響藥物的清除率,使其明顯下降,排泄減慢,導致血藥濃度升高[8]。5例肝損傷患者在使用伏立康唑之前,肝功能child-pugh評分均為A級。排除藥物相互作用等原因,根據伏立康唑說明書,給予該5例患者伏立康唑負荷劑量6mg/kg,q12h,ivgtt(首日),維持劑量雖有減量,但未根據藥品說明書將劑量減半。經伏立康唑治療后,其中4例患者肝功能沒有進一步損傷,1例患者出現急性肝損傷。該名急性肝損傷患者在用藥第三天測得伏立康唑Cmin偏高(8.7μg/mL)。《中國伏立康唑個體化用藥指南推薦意見》指出,伏立康唑穩態血藥谷濃度位于5.5μg/mL～10μg/mL之間,并且未發生2級或2級以上不良事件時,建議將維持劑量減量20%,然后再根據患者的血藥濃度監測結果調整劑量[9]。臨床藥師建議伏立康唑劑量減少20%～50%,醫師予以減量20%。臨床藥師建議調整劑量后第五次給藥前半小時再次監測血藥谷濃度,并根據監測結果調整劑量。該患者同時聯合使用可導致肝損傷的藥物克林霉素0.9g,qd,ivgtt,減量使用第五次給藥前半小時未進行血藥濃度監測,于減量后第四天出現肝功能損傷急性加重(谷丙轉氨酶 226 U/L,谷草轉氨酶 837 U/L,總蛋白 57.1 g/L,總膽紅素 241.4 μmol/L,肝功能評分(Child-Pugh C)。《中國伏立康唑個體化用藥指南推薦意見》指出,重度肝損傷不推薦使用伏立康唑,在充分權衡風險與收益后,伏立康唑可在嚴密監測患者的肝功能、血藥濃度的情況下使用[9]。停用肝損傷藥物伏立康唑和克林霉素,同時進行保肝治療。停藥后第10天患者肝功能評分(Child-Pugh A),重新給予伏立康唑200mg,qd,ivgtt,調整劑量后第五次給藥前再次監測血藥濃度1.6μg/mL,患者肝功能進一步好轉,考慮肝代謝能力增強,將伏立康唑劑量調整為200mg q12h 口服序貫治療,監測血藥濃度在正常范圍內(3.4μg /mL)。經治療后患者病情好轉,肝功能評分(Child-Pugh A),出院帶藥(伏立康唑,200mg,qd,po)繼續抗真菌治療。

3.3 伏立康唑TDM干預的意義

此項研究測定的病例雖然少,但仍可以看出伏立康唑在常規的給藥劑量下,血藥濃度達標率并不高。本研究中達標率<50%,8例患者中僅有3例血藥濃度在正常范圍內,4例血藥濃度偏高,1例血藥濃度偏低。在伏立康唑TDM下進行個體化用藥監護,患者最終均好轉出院并且逆轉了由血藥濃度偏高所致的不良反應。

4 結論

HIV伴馬爾尼菲青霉菌感染患者常伴有肝功能異常及低蛋白血癥等,患者的年齡、性別、基因多態性、腎功能不全等均可影響伏立康唑血藥濃度,常規固定劑量并不適用于該類人群,臨床藥師應充分利用伏立康唑TDM為患者提供個體化指導,做到精準給藥,減少藥物不良反應的發生,提高臨床療效,提升臨床合理用藥水平。