卡鉑聯合培美曲塞一線治療老年肺腺癌患者的療效及安全性分析

王向軍 李 敏 劉 夢

肺癌是目前全球發病率最高惡性腫瘤之一,是癌癥相關死亡首要原因[1]。肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)是肺癌最常見病例亞型,5年相對生存率僅有5%,且約57%患者處于晚期且伴有轉移性[2]。化療是晚期LUAD主要治療方案,但老年LUAD患者身體機能較差,且伴有多種代謝性疾病,導致其病情進展較快,若不能得到有效控制,患者病情將急速惡化,甚至危及其生命安全。因此,尋找高效、安全性良好的治療方案極為重要。隨著分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的開發及臨床應用,LUAD患者生存率顯著提高[3]。鉑類藥物是臨床肺癌首要一線治療藥物,鉑類藥物與晚期LUAD治療密切相關。多項研究[4-5]表明,以鉑類為基礎聯合治療可顯著延長肺癌患者生存期,降低痛苦,改善生存質量。培美曲塞是一種新型多靶點抗代謝抗腫瘤藥物,臨床上主要用于治療非小細胞肺癌,但在LUAD方面臨床療效尚存爭議[6]。基于此,本研究選取2017年6月至2019年6月醫院收治的老年LUAD患者,行卡鉑聯合培美曲塞治療,并分析其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年6月至2019年6月,選取醫院收治的老年LUAD患者72例,根據化療方案不同分為A組和B組,每組36例。A組:男性22例,女性14例;年齡61～79歲,平均(72.03±4.02)歲;轉移部位:腦轉移2例,腎上腺轉移3例,骨轉移3例,肝轉移4例,肺轉移5例,淋巴結轉移19例;臨床分期:Ⅲ期15例,Ⅳ期21例。B組:男性24例,女性12例;年齡61～80歲,平均(71.92±3.73)歲;轉移部位:腦轉移1例,腎上腺轉移2例,骨轉移3例,肝轉移5例,肺轉移5例,淋巴結轉移20例;臨床分期:Ⅲ期14例,Ⅳ期22例。兩組基線資料比較,無顯著差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標準

①經病理學檢查確診為LUAD;②無化療禁忌癥;③對卡鉑、培美曲塞藥物耐受;④經胸部CT或X線檢查存在可測量病灶,且預計生存期超過3個月;⑤美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)功能狀態(performance status,PS)評分[7]為0～2分;⑥首入組前未接受手術、化療、放療或免疫治療。

1.3 排除標準

①臨床資料不全或丟失;②心、肝、腎等重要器官嚴重異常者;③伴有其他惡性腫瘤者;④造血系統功能不全者;⑤依從性差;⑥嚴重骨髓抑制者;⑦近期因感染引起的外周神經疾病者。

1.4 方法

A組給予培美曲塞治療。培美曲塞:用藥前1周,肌肉注射維生素B12,隔2周注射1次;用藥前1周口服葉酸,400 μg/次,直至培美曲塞用藥結束后3周,給藥前1 d,口服地塞米松,4 mg/次,持續服用3 d。化療第1 d,靜脈滴注培美曲塞二鈉(廠家:先聲藥業有限公司,國藥準字:H20090136,規格0.5 g)與0.9%氯化鈉注射液(100 mL)的混合液,用量為500 mg/m2。順鉑:化療第1～3 d,靜脈滴注25 mg/m2順鉑(齊魯制藥有限公司,國藥準字:H37021362,規格:10 mg×5瓶/盒)與0.9%氯化鈉注射液(500 mL)混合液,并進行止吐、水化及利尿處理。B組在A組基礎上聯合卡鉑治療。培美曲塞用量與A組內容一致。化療第1 d,靜脈滴注300 mg/m2卡鉑(產地:齊魯制藥有限公司,國藥準字:H20020181,規格:10 mL/50 mg)與5%葡萄糖注射液(500 mL)混合液,用量為400 mg/m2;并進行止吐、水化及利尿處理。兩組治療時間均為3個療程,每個療程3周。

1.5 觀察指標

①臨床療效:比較兩組疾病控制率(disease control rate,DCR)及客觀緩解率(objective remission rate,ORR),參照實體瘤療效標準[8],疾病進展(progressive disease,PD):出現新癥狀,腫瘤持續惡化并增大>25%,患者出現新癥狀;疾病穩定(stable disease,SD):腫瘤縮小范圍在25%～50%之間;部分緩解(partial response,PR):腫瘤縮小范圍>50%,且維持1個月以上;完全緩解(complete relief,CR):腫瘤癥狀消失1個月以上;DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%;ORR=(CR+PR)/總例數×100%。②生存期:比較兩組治療后中位無進展生存期(tumor progression free survival,PFS)及總生存期(overall survival,OS),PFS:從治療初至腫瘤病灶出現進展時間;OS:從治療初至任何原因導致患者死亡時間。③不良反應:比較兩組不良反應發生情況,包括皮疹、腎功能損害、肝功能損害、便秘、疼痛、口腔黏膜炎、腹瀉、惡心嘔吐、血小板下降、血紅蛋白下降、中性粒細胞減少及白細胞減少等。④生活質量:比較兩組治療后生活質量;采用生活質量綜合評定問卷(quality of life inventory,QOL)[9]評估生活質量,包括社會功能、物質生活、軀體功能、心理功能;每項滿分100分,分值越高,生活質量越好。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

兩組ORR、DCR比較,均無顯著差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組ORR及DCR比較(例,%)

2.2 生存期

兩組FPS比較,無顯著差異(P>0.05);B組OS優于A組(P<0.05),見表2、圖1、圖2。

表2 兩組FPS及OS比較月)

圖1 兩組PFS曲線圖

圖2 兩組OS曲線圖

2.3 不良反應

兩組不良反應比較,均無顯著差異(P>0.05),見表3。

2.4 生活質量

B組治療后QOL各項評分均高于A組(P<0.05),見表4。

3 討論

LUAD屬于周圍型肺癌,易發生淋巴結轉移,晚期LUAD還會發生腎、腦、骨及肝等遠處轉移,且多數患者發現時處于晚期狀態,已喪失手術根治時機[10]。放化療是目前臨床上治療中晚期LUAD主要手段,但患者多發生轉移,且老年患者身體機能較差,伴有多種代謝性疾病,預后較差,治療難度加大,化療更困難。因此,提高老年LUAD患者生存質量、延長生存時間具有重要臨床意義。

表3 兩組不良反應比較(例,%)

表4 兩組QOL各項評分比較分)

目前,第3代化療藥物與含鉑藥物聯合治療是仍是中晚期LUAD的一線標準治療方案[11]。其中臨床常用第3代化療藥物有多西他賽、吉西他濱及培美曲塞等。其中培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑,是在氟尿嘧啶和甲氨蝶呤等經典抗代謝類藥物基礎上研制的新一代多靶點抗代謝產物[12]。既往研究[13]顯示,與其他藥物相比,培美曲塞安全性和耐受性更好。報道[14]指出,培美曲塞聯合鉑類藥物治療老年晚期肺癌療效較好且安全性較高。目前在聯合用藥選擇上,尚無統一標準,順鉑、卡鉑在臨床上較為常見。順鉑作為一種金屬鉑類絡合物,對需氧細胞、厭氧細胞均具有較強活性,且起放療增敏作用[15]。研究[16]表明,卡鉑聯合治療對視網膜母細胞瘤有顯著抑制作用,療效更好。本研究結果顯示,兩組ORR、DCR及PFS比較均無顯著差異,B組OS高于A組,提示卡鉑聯合培美曲塞治療LUAD臨床療效更好,能有效延長患者疾病進展時間生存期。卡鉑可通過誘導雙鏈DNA斷裂破壞癌細胞,進而抑制腫瘤發展;培美曲塞則通過多靶點抑制甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶、二氫葉酸還原酶及胸苷酸合成酶活性,降低嘌呤及胸腺嘧啶合成,進而阻礙腫瘤細胞DNA合成,抑制細胞增殖[17]。聯合使用起協同作用,可進一步擴大療效。

老年LUAD患者生理能力下降,免疫機能較弱,對化療藥物耐受性較差。但目前NCCN指南中指出,PS評分為0～2分老年肺癌患者可進行化療,且選擇不良反應小有利于其生存期延長[18]。研究[19]表明,卡鉑較順鉑的腎毒性更小、胃腸道反應更輕,更適合于老年患者,且采用卡鉑治療時無需大量輸液水化,可有效減輕因大量輸液所帶來的不適感。張偉萍等[20]的研究表明,培美曲塞聯合卡鉑治療晚期LUAD臨床療效及安全性良好。本研究中,兩組不良反應比較均無顯著差異,分析可能與樣本量較少有關。但本研究結果還顯示,B組患者均未發生腎功能損害、便秘,且僅出現1例腹瀉,結果表明卡鉑聯合培美曲塞對LUAD耐受性、安全性較好。分析可能是與卡鉑較順鉑毒副作用小,培美曲塞耐受性較好有關。研究[21]表明,卡鉑聯合培美曲塞能有效改善非小細胞肺癌患者生活質量。本研究結果顯示,B組治療后GQOL各項評分均高于A組,表明卡鉑聯合培美曲塞能更好提高LUAD患者生活質量。故臨床可采用卡鉑聯合培美曲塞作為LUAD一線治療方案,有望減輕患者不良反應,改善患者生活質量。

綜上,卡鉑聯合培美曲塞一線治療老年LUAD患者療效良好,延長患者生存期,安全性較佳,提高患者生活質量。本研究尚存不足,首先,研究樣本量較少,且為單中心樣本,無法全面客觀反映卡鉑聯合培美曲塞一線治療老年LUAD效果;其次,隨訪時間僅3年,無法評估其遠期療效,未來應擴大樣本量、延長隨訪時間,以進一步驗證研究結果準確性。