白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌的療效及安全性分析

郭衛(wèi)莉 相元翠 張?jiān)蔓?程旭芳 何 勐

卵巢癌為臨床上常見的婦科惡性腫瘤之一,發(fā)病率、死亡率均高,其主要以卵巢上皮性癌為主,早期治愈率高,但早期階段,無特異性癥狀,且無有效篩查方式,且具有轉(zhuǎn)移快、生長快的特點(diǎn),大部分患者確診后處于晚期階段,手術(shù)無法滿足要求,常采用化學(xué)治療[1]。目前臨床上對(duì)于晚期復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌,以鉑類聯(lián)合紫杉醇化療為主,且紫杉醇為溶劑型紫杉醇,治療過程中,副作用較顯著。白蛋白結(jié)合型紫杉醇屬于一類新型的紫杉類化療藥物,一項(xiàng)研究結(jié)果表明[2],白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑用于晚期復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌患者,具有較好的療效,但是目前關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑用于此類患者的研究報(bào)道較少,尚需要大量前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí),因此,本研究以收集2019年1月至2021年8月在我院就診的晚期復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌患者90例為研究對(duì)象,探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)其療效及對(duì)預(yù)后的影響,內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①均符合原發(fā)性卵巢癌疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)過臨床、影像學(xué)技術(shù)及病理學(xué)檢查顯示存在晚期且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;②根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)發(fā)布的第8版國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[3],均為Ⅲ～Ⅳ期患者;③既往均無免疫抑制劑治療史、放射治療史等;④入院資料均完整;⑤預(yù)計(jì)患者生存時(shí)間≥3個(gè)月;⑥KPS評(píng)分>60分;⑦均已簽署知情同意書;⑧均無化療禁忌癥。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無法耐受本研究藥物治療者;②伴有其他嚴(yán)重臟器功能不全者,如肝、腎等;③合并其他原發(fā)性腫瘤疾病、自身免疫性疾病者;④合并難治性終末心衰者;⑤合并先天性心臟病、嚴(yán)重精神疾病者;⑥正在參與其他臨床研究者;⑦中途退出本研究者;⑧凝血功能異常者;⑨配合性差者。

1.3 一般資料

收集2019年1月至2021年8月在我院就診的晚期復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌患者90例,采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組,即對(duì)照組、治療組,均45例。對(duì)照組:年齡40～54歲,平均年齡(45.6±8.6)歲,臨床分期:Ⅲ期30例,Ⅳ期15例,分化程度:低分化21例,中分化14例,高分化5例,病理類型:漿液性囊腺癌25例,黏液性囊腺癌10例,子宮內(nèi)膜樣癌8例,其他2例,病程2～4個(gè)月,平均病程(3.38±0.92)個(gè)月,身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)18～23 kg/m2,平均BMI(20.19±2.71)kg/m2。治療組:年齡40～53歲,平均年齡(45.4±8.8)歲,臨床分期:Ⅲ期29例,Ⅳ期16例,分化程度:低分化23例,中分化13例,高分化4例,病理類型:漿液性囊腺癌27例,黏液性囊腺癌9例,子宮內(nèi)膜樣癌7例,其他2例,病程2～4個(gè)月,平均病程(3.32±0.84)個(gè)月,BMI 18～23 kg/m2,平均BMI(20.16±2.42)kg/m2。兩組患者一般資料在年齡、臨床分期、分化程度、病理類型、病程、BMI方面比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.4 治療方法

1.4.1 治療前準(zhǔn)備 記錄患者病史,并進(jìn)行體格檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查等,同時(shí)需要進(jìn)行盆腔超聲、心電圖等常規(guī)檢查,并記錄患者身高、體重等。

1.4.2 治療方案 主要藥物:注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,H20183378,0.1 g/支),卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司,H20020181,10 ml∶0.1 g),紫杉醇注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)股份有限公司,H20053001,5 ml∶30 mg),苯海拉明注射液(遂成藥業(yè)股份有限公司,H41021264,1 ml∶20 mg),西咪替丁注射液(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,H37023309,0.2 g),西咪替丁注射液(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,H37023309,0.2 g),地塞米松磷酸鈉注射液(河南潤弘制藥股份有限公司,H41020327,1 ml∶5 mg)。

治療方案:對(duì)照組采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑,治療前12 h和治療前6 h口服地塞米松20 mg,治療前30分鐘肌內(nèi)注射苯海拉明50 mg,治療前30靜脈滴注西咪替丁300 mg,同天給予卡鉑注射液(按AUC=5計(jì)算)。治療組采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療。靜脈滴注260 mg/m2的白蛋白結(jié)合型紫杉醇,同天,靜脈滴注卡鉑溶液。以3周為1個(gè)周期,共治療6個(gè)周期。患者治療過程中,需要密切觀察患者生命體征變化情況,并進(jìn)行心電監(jiān)護(hù),同時(shí)予以止吐、護(hù)胃等預(yù)防措施,還需要監(jiān)測白細(xì)胞數(shù)目,若低于3.0×109/L,予以2～5 μg/(kg·d)左右重組人粒細(xì)胞刺激因子。

1.5 觀察指標(biāo)

①臨床療效:治療3個(gè)療程后,按照RECIST實(shí)體腫瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展,其中完全緩解表示患者靶病灶組織完全消失,并且病理淋巴結(jié)短直徑和減小至10 mm;部分緩解表示靶病灶組織直徑減少量最低為30%;進(jìn)展表示靶病灶組織直徑和增加至少20%;穩(wěn)定表示靶病灶組織直徑和既沒有達(dá)到部分緩解,也沒有達(dá)到進(jìn)展水平。臨床總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

②血清腫瘤標(biāo)志物:分別于治療前、治療后檢測患者血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)、高遷移率蛋白A2(high mobility group A2,HMGA2)水平。CA125水平正常范圍為0～35 U/ml,VEGF水平正常范圍為0～294.2 ng/L,MMP-2水平正常范圍為0.2～18.0 ng/mL,HMGA2水平正常范圍為0～30 mg/L。

③生命質(zhì)量評(píng)分:采用生命質(zhì)量問卷-卵巢癌28(Quality of Life Instrument for Ovarian Cancer Patients,QLQ-OV28)功能狀態(tài)評(píng)分量表評(píng)估患者生命質(zhì)量,共7個(gè)項(xiàng)目,即化療副作用、腹部/消化道癥狀、身體意象、對(duì)疾病治療的態(tài)度、周圍神經(jīng)病變、性功能、激素/圍絕經(jīng)期癥狀,分值范圍為0～100分,分?jǐn)?shù)越低說明治療效果越好,患者生命質(zhì)量越高。

④安全性評(píng)估:根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)抗腫瘤藥物的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng),如肝功能損害、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)感覺異常等方面。將各個(gè)不良反應(yīng)程度按照Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度記錄。

⑤記錄患者腫瘤轉(zhuǎn)移情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組臨床總有效率(95.56%)、疾病控制率(86.67%)均顯著高于對(duì)照組(75.56%、60.00%),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.283,P=0.007,χ2=8.182,P=0.004),見表1。

表1 兩組患者臨床療效差異性觀察(例,%)

2.2 兩組患者治療前后CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平比較

治療前,兩組患者CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,兩組患者血清CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平均呈現(xiàn)明顯下降趨勢(P<0.05),且進(jìn)一步組間比較,治療組CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平均顯著低于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3 兩組患者腫瘤轉(zhuǎn)移情況比較

晚期復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌腫瘤細(xì)胞主要轉(zhuǎn)移部位有肺部、肝部、腹膜等。治療組患者腫瘤轉(zhuǎn)移總發(fā)生率(13.33%)顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.031,P=0.025),見表3。

2.4 兩組患者QLQ-OV28各個(gè)維度評(píng)分比較

治療組患者QLQ-OV28總分[(79.34±14.82)]分顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.615,P=0.011)。見表4。

2.5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者發(fā)熱、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組乏力、過敏反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、消化系統(tǒng)反應(yīng)、周圍神經(jīng)感覺異常發(fā)生率比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表2 兩組患者治療前后CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平差異性觀察

表3 兩組患者腫瘤轉(zhuǎn)移情況比較(例,%)

表4 兩組患者QLQ-OV28各個(gè)維度評(píng)分比較

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例

3 討論

紫杉醇是在1963年首次由美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn),其對(duì)癌細(xì)胞的DNA和RNA無明顯影響,通過與微管蛋白相互作用,維持其穩(wěn)定性,從而對(duì)細(xì)胞周期G和M期發(fā)揮作用,抑制癌細(xì)胞的分裂,同時(shí)誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,最終發(fā)揮抗癌功能,且其產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少,已被廣泛用于臨床腫瘤疾病[4]。但是經(jīng)過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),溶劑型紫杉醇引起的不良反應(yīng)較顯著。而白蛋白結(jié)合型紫杉醇是將白蛋白與紫杉醇結(jié)合的一類制劑,白蛋白主要與細(xì)胞表面受體相互作用,經(jīng)過胞吞作用轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi),可有效發(fā)揮抗腫瘤效果,另外此類制劑無需其他溶劑和預(yù)防用藥,給藥方便。卡鉑為二代金屬鉑類抗腫瘤藥物,主要通過對(duì)鳥嘌呤N7和O6原子發(fā)揮作用,影響DNA合成過程,同時(shí)對(duì)癌細(xì)胞分裂過程中G0、G1及S期發(fā)揮作用,最終抑制細(xì)胞生長,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。順鉑發(fā)揮抗癌作用的機(jī)制類似于卡鉑,但是經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)順鉑引起的副作用較大,卡鉑可克服順鉑存在的毒性作用,屬于非腎毒性類似物唯一的鉑[6]。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較,治療組臨床總有效率95.56%、疾病控制率86.67%均顯著升高。表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑可有效提高晚期復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌患者療效。

關(guān)于卵巢癌疾病的診斷和治療依舊屬于主要研究方向。但是由于缺乏特異性癥狀及有效篩查試驗(yàn)方法,大多數(shù)確診已處于晚期,因此積極尋找新的標(biāo)記物尤為重要。目前臨床上常檢測的生物標(biāo)志物有CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2[7]。本次研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,治療組CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平均顯著更低,表明兩種治療方案均具有效果,但是白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療效果更理想。另外本次研究還發(fā)現(xiàn),療組患者腫瘤轉(zhuǎn)移總發(fā)生率13.33%、QLQ-OV28總分(79.34±14.82)分、不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑安全性更高,可顯著提高患者生命質(zhì)量,抑制細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。這與目前研究報(bào)道結(jié)果具有一致性[8-9]。

綜上所述,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌患者,可顯著改善患者臨床療效和生活質(zhì)量,安全性較高,還可降低血清標(biāo)志物水平,值得推廣。但本次研究也存在一些局限性,病例數(shù)少,可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚性,隨訪時(shí)間短,尚未對(duì)患者生存情況進(jìn)行分析,期待后續(xù)研究延長隨訪時(shí)間、擴(kuò)大樣本量,以彌補(bǔ)本研究不足之處。