肝移植術后新發或合并惡性腫瘤患者化療及靶向治療的療效與安全性

李智勇 張秀萍 李 芳 甘荷霞 蘇志敏 王志明

肝移植受者新發惡性腫瘤或既往惡性腫瘤復發的風險增加[1-2],這可能與免疫抑制藥物的使用有關。Loftus等[3]報道肝移植術后發生惡性腫瘤的風險約是移植前患者的4倍。一項病例對照研究顯示,肝移植術后應用免疫抑制藥物的患者中,結腸息肉與結腸癌的發生率呈升高趨勢[4]。隨著我國肝移植技術的提高,肝移植患者總生存時間(OS)的延長,移植術后新發惡性腫瘤患者逐漸增多,目前尚缺乏移植術后合并惡性腫瘤患者相關治療指南。我們報道7例肝移植后新發或合并惡性腫瘤患者接受化療及靶向治療的情況,觀察并分析療效與不良反應情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本中心2010年6月至2019年8月收治7例肝移植術后合并惡性腫瘤患者,其中,男性6例,女性1例,年齡50～68歲,中位年齡59歲。患者一般情況可,PS評分1～2分。7例患者中,5例(例1-4)為肝移植術后出現新發惡性腫瘤;1例(例6)為結腸癌肝轉移,多線治療后耐藥,肝轉移病灶進展(無肝外轉移),行肝移植手術,移植術后出現移植肝、骨轉移。另1例(例7)為肝未分化肉瘤,無肝外轉移,行肝移植手術,肝移植術后出現腹盆腔、胸膜轉移。移植肝發生轉移的病例有3例(例1,2,4)。患者的一般資料見表1。

表1 患者基本資料

1.2 抗腫瘤腫瘤方法

根據患者腫瘤病理類型、基因突變類型,以及年齡、體力狀態等,選擇化療方案及靶向藥物,治療過程中根據不良反應及耐受情況調整劑量。

1.3 臨床療效評價

從肝移植術后接受抗腫瘤治療(化療及靶向治療)起,記錄治療反應情況。療效評估參考RECIST 1.1,分為完全緩解(complete response,CR),部分緩解(partial response,PR),疾病進展(disease progression,PD)。統計無疾病進展時間(progression-free survival,PFS)、總生存時間(overall survival,OS)。

2 結果

2.1 臨床療效

結果見表2所示(末次隨訪時間:2020年9月30日)。2例(例1、2)新發結腸癌患者合并同時性移植肝轉移,使用西妥昔單抗或貝伐珠單抗,移植肝轉移灶明顯縮小,均取得PR的療效。2例(例6、7)局限于肝臟部位的轉移惡性腫瘤和原發肉瘤行肝移植手術,分別在移植術后4、5個月出現腫瘤復發轉移,考慮移植前腫瘤已處于晚期以及移植后免疫抑制等因素有關,再次給予抗腫瘤治療療效不佳。

表2 療效及不良反應

2.2 相關不良反應

由表2可見,治療過程中,7例患者除皮疹、口腔潰瘍、胃腸道反應外,均未出現移植肝排斥反應、嚴重肝功能損害等與肝移植相關并發癥。其中,4例出現1級皮疹及胃腸道反應,對癥處理后相關癥狀緩解;1例出現4級皮疹,3級口腔潰瘍,予延遲西妥西單抗及化療,西妥昔單抗及5-FU劑量下調,皮疹及潰瘍恢復至1級。1例出現2級皮疹,1級惡心嘔吐,停用化療及靶向治療,FK-506減量及對癥支持治療后癥狀好轉。

3 討論

新發惡性腫瘤是肝移植術后常見遠期合并癥,是導致肝移植受體晚期死亡的主要原因之一[5]。據國外文獻報道[6-7],肝移植術后新發腫瘤發生率3.1%～16.5%,其1、5、10年總體預期生存率分別為70%、48%和39%。國內外肝移植術后新發惡性腫瘤的好發部位和類型也明顯不同。國外肝移植術后最主要的新發惡性腫瘤為皮膚癌和移植后淋巴增殖性疾病 (posttransplant lymphoproliferative disorders,PTLD),其余主要類型為結直腸癌、頭頸癌、肺癌、宮頸癌、泌尿系腫瘤等[8-11]。而國內發生率最高的惡性腫瘤為消化道腫瘤和PTLD[12-16]。肝移植術后新發惡性腫瘤的危險因素主要包括:年齡、吸煙、免疫抑制劑、原發性膽汁性膽管炎、酒精性肝硬化和具有致癌潛能的病毒感染等[8,11,17,18]。

目前肝移植患者新發惡性腫瘤的治療方案與一般腫瘤患者大致相同,主要包括手術、化療、放療、分子靶向治療等[19],如腫瘤處于早期,建議手術并輔以化療;如為進展期或晚期且手術無法根治,則建議采取化療、放療以及分子靶向治療在內的綜合治療方案,以期延長受者生存時間和提高生活質量,但總體預后較差,50.5%患者因腫瘤進展致多器官功能衰竭死亡[12]。新發惡性腫瘤確診后,應及時調整免疫抑制劑的方案及用量,文獻報道原發病為酒精性肝硬化、移植后新發惡性腫瘤的患者,改用以依維莫司為主的免疫抑制劑可改善患者預后[20]。

本研究7例患者根據腫瘤病理類型、基因檢測結果,以及年齡及體力狀態等,選擇化療方案及靶向藥物治療,可控制腫瘤發展,部分患者達到部分緩解,OS 8～77個月,5例死于疾病進展,2例至末次隨訪仍帶瘤生存,治療不良反應與普通患者相似,以皮疹及消化道反應為主,藥物劑量下調后不良反應減輕。

綜上所述,肝移植患者新發或合并惡性腫瘤,仍可以繼續接受化療及分子靶向治療,未見特殊與肝移植相關并發癥,肝移植狀態可耐受化療及靶向治療,且取得一定的療效。肝移植術后新發惡性腫瘤預后與新發惡性腫瘤種類相關,本研究7例患者中,新發結腸癌患者在肝移植狀態行化療聯合靶向治療,取得較好療效,而合并胃癌及未分化肉瘤的患者預后相對較差。