非小細胞肺癌患者血清NSE、ProGRP的變化及其臨床意義

丁紀濤 王 祥 趙樂華 張密雪

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)屬于臨床上常見的疾病類型,病理類型分為腺癌和鱗癌[1]。臨床上常采用支氣管鏡活檢、影像學檢查以及經皮肺穿刺活檢等檢查,但大部分確診后處于晚期,無法手術治療,且5年生存率較低,最高僅15%[2]。血清胃泌素釋放肽前體(recombinant Pro-Gastrin releasing peptide,ProGRP)在正常組織內表達極少,外周血中穩定性更高[3],多項研究均表明[4-5],ProGRP為肺癌較為可靠的腫瘤標志物,并且敏感度及特異度均較高,能夠用于鑒別NSCLC和SCLC。神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)屬于神經內分泌家族成員之一,通過誘導腫瘤細胞表面的膜糖蛋白的結合,進一步影響腫瘤細胞的生物學行為[6],研究稱[7],NSE水平可作為評估指標,用于預測患者預后。劉琳等[8]研究中,NSE水平可用于鑒定肺部良惡性疾病。血清ProGRP、NSE在晚期NSCLC中的作用還需要進一步研究。本次研究主要探討血清ProGRP、NSE在晚期非小細胞肺癌中的表達及臨床意義,內容如下。

1 材料與方法

1.1 納入標準

研究組均符合2018年版《中華醫學會肺癌臨床診療指南》中關于NSCLC的診斷標準[9];研究組均經過纖維支氣管鏡毛刷、痰細胞學、細針肺穿刺細胞學等檢查后,病理類型均為腺癌或者鱗癌;既往均無免疫抑制劑治療史、放射治療史及化療治療史等;入院資料均完整;預計患者生存時間≥3個月;研究組根據國際肺癌研究協會(international association for the study of lung cancer,IASLC)發布的第8版國際TNM分期標準[10],均為Ⅲ～Ⅳ期患者;均已簽署知情同意書。

1.2 排除標準

合并先天性心臟病;伴有其他嚴重臟器功能不全,如肝、腎等;合并其他原發性腫瘤疾病、自身免疫性疾病;難治性終末心衰;正在參與其他臨床研究。

1.3 一般資料

收集2019年1月至2020年12月在我院腫瘤內科、心胸外科就診的晚期非小細胞肺癌患者84例作為研究組,同時期收集體檢健康的志愿者84例作為對照組。研究組:男性47例,女性37例;年齡≤60歲45例,>60歲39例。對照組:男性35例,女性49例;年齡≤60歲43例,>60歲41例。兩組一般資料比較,P>0.05。

1.4 檢測方法

1.4.1 主要檢測儀器與實驗試劑 ProGRP電化學發光法檢測試劑盒、NSE電化學發光法檢測試劑盒均來源于德國羅氏公司;離心機來源于湘儀離心機儀器有限公司,型號為L720R-3。

1.4.2 血清ProGRP、NSE水平檢測 所有研究對象均需要禁食禁水至少8 h,均于第2日清晨抽取肘部靜脈血2 ml,置于真空管中,靜置30 min,離心,4000 r/min,r為5 cm,離心5 min,采用酶聯免疫吸附試驗檢測。血清ProGRP水平≤50 pg/ml,血清NSE水平≤25 ng/ml。如結果高于正常范圍則判定為陽性,否則為陰性。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者血清ProGRP、NSE水平比較

與對照組比較,研究組患者血清ProGRP(70.98±30.16)pg/ml、NSE(26.36±2.36)ng/ml水平均顯著更高,P<0.05。見表1。

表1 血清ProGRP、NSE水平比較

2.2 人口學特征

84例晚期NSCLC患者資料,其中男性47例,女性37例;年齡≤60歲45例,>60歲39例;44例具有吸煙史,ECOG評分≤1分56例,≥2分28例;TNM分期:T分期T1～2 42例,T3～4 42例,N分期57例,無者27例,M分期淋巴結轉移數目<3個 44例,≥3個 40例;病理類型腺癌 65例,鱗癌 19例;EGFR基因表達陰性37例,陽性47例;分化程度:低分化44例,中分化37例,高分化3例。

2.3 血清ProGRP、NSE水平與NSCLC臨床病理特征的關系

淋巴結轉移數目≥3個、病理類型為腺癌、EGFR基因表達陽性者血清ProGRP、NSE水平均明顯更高(P<0.05)。見表2。

2.4 不同檢測方法誤診率、漏診率比較

與單獨檢測比較,血清ProGRP、NSE水平聯合檢測晚期NSCLC患者的誤診率(9.52%)及漏診率(14.29%),均明顯更低(χ2=4.869,P=0.042;χ2=4.966,P=0.036)。見表3、圖1。

3 討論

NSCLC發病疾病機制復雜,耐藥性高,患者預后恢復差。腫瘤標志物表示經由腫瘤細胞分泌,宿主對腫瘤細胞反應,從而出現水平異常的一類物質,存在創傷小、高效及方便等優勢,逐漸被廣泛用于NSCLC診斷和治療[11]。

NSE屬于一類水解酶,經神經源性細胞分泌,在神經源性惡性腫瘤疾病中水平較高,屬于目前臨床上常用的檢測指標。血清NSE可用于鑒別NSCLC和SCLC,同時還可用于療效的檢測。ProGRP屬于GRP的前體,穩定性好,且半衰期長,大量存在于神經纖維組織、腦組織的神經內分泌細胞中。相關研究顯示[12],血清GRP水平與ProGRP水平之間呈現正相關性。一項meta分析顯示,與單獨檢測血清NSE水平,聯合檢測血清NSE和ProGRP,可有效提高肺癌疾病的診斷效能,并且其中血清ProGRP特異度更高。又如馬曉平等的研究稱[13],血清NSE和ProGRP均可以作為預測肺癌患者療效的指標。本次研究結果顯示,與對照組比較,研究組患者血清ProGRP、NSE水平均明顯更高,此項研究結果說明在診斷晚期NSCLC方面具有一定診斷價值。分析其原因,其中NSE水平異常上升可能與肺泡上皮細胞異常增殖存在關系,肺泡腺體上皮細胞增殖時,存在少部分腫瘤細胞凋亡后,可引起線粒體內含有的NSE分泌至血液中,同時內質網中含有的NSE也會進入血液,導致血清中NSE水平增加。本次研究結果還發現,血清ProGRP、NSE水平與晚期NSCLC患者年齡、性別、吸煙史、臨床腫瘤直徑、區域性淋巴結轉移、腫瘤分化程度及不同ECOG評分無明顯的相關性,此項研究結果與某人的研究結果具有一致性[14]。但與晚期NSCLC患者淋巴結轉移數目、病理類型、EGFR基因表達有關。相關研究顯示[15],腫瘤患者機體內血清腫瘤標志物水平越高,患者的生存預后越差。GRP與受體相互作用后,可通過促進腫瘤細胞生物學行為,如增殖、轉移及侵襲等過程,進而參與肺癌疾病進展,而導致肺癌患者預后差的主要原因由于ProGRP的促生長作用。本次研究結果還顯示,與單獨檢測比較,血清ProGRP、NSE、水平聯合檢測晚期NSCLC患者,誤診率9.52%、漏診率14.29%均明顯更低,表明聯合檢測血清ProGRP、NSE水平,有利于提高晚期NSCLC診斷效能。

表2 血清ProGRP、NSE水平與NSCLC臨床病理特征的關系

表3 不同檢測方法誤診率、漏診率比較(例,%)

圖1 ROC曲線評估血清NSE、ProGRP聯合診斷價值

綜上所述,血清ProGRP、NSE均與晚期NSCLC病理類型、TNM分期中淋巴結轉移數目、EGFR基因型及病理組織類型存在關系,且通過聯合檢測血清ProGRP、NSE水平,可以有效提高診斷晚期非小細胞肺癌的效能。