11β-HSD1在炎性反應、肝癌的發生發展與免疫中作用的研究進展

雷星煜，馮雪松，晁 旭，2*

1.陜西中醫藥大學 基礎醫學院，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學第二附屬醫院，陜西 西安 712000

內源性糖皮質激素(glucocorticoids, GC)對各種生理過程至關重要,包括代謝、發育和炎性反應。11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1, 11β-HSD1)作為糖皮質激素的調節酶,可以使皮質醇、治療性糖皮質激素與可的松、非活性的糖皮質激素間轉化,因此,11β-HSD1有望在調節代謝和炎性反應中發揮關鍵作用。

1 11β-HSD1作用機制概述

11β-HSD1酶的活性依賴于共定位酶己糖-6-磷酸脫氫酶(hexose 6 phosphate dehydrogenase,H6PD)提供的還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate,NADPH)。在沒有H6PD的情況下,11β-HSD1作為一種脫氫酶,使皮質醇失活[1]。在炎性反應中,11β-HSD1被證明是TNF刺激基因6(TNF-stimu-lated gene 6,TSG-6)表達所必需的,HSD11B1缺陷的間充質干細胞(mesenchymal stem cells, MSCs)失去了對TSG-6的誘導,進而阻止了炎性條件下間充質干細胞對免疫的抑制功能[2]。11β-HSD1的活性可由腫瘤壞死因子ɑ(tumor necrosis factor,TNFɑ)等炎性因子上調,這種上調是由HSD11B1的P2啟動子介導的,并依賴于NF-κB信號通路[3],相反,P1啟動子可抑制11β-HSD1的整體表達和活性。炎性因子誘導11β-HSD1表達水平的改變也與癌的發生發展有關[4-5]。

2 11β-HSD1的結構

11β-HSD1是人染色體1q32.2上HSD11B1基因的產物,它是一個34-ku的糖蛋白,具有N端跨膜結構域,與分子的其他部分參與將其錨定在內質網膜和核膜上。它在腔內催化結構域的取向是由跨膜結構域胞質側的兩個賴氨酸和腔內側提供負電荷的兩個谷氨酰胺提供的負電荷決定的。人類11β-HSD1的糖基化被認為可以穩定蛋白質,但并不是活性所必需的,因而在某些物種中11β-HSD1沒有糖基化位點[6]。

3 11β-HSD1在炎性反應中的研究進展

3.1 11β-HSD1在與代謝有關的炎性反應……

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