內質網應激在低氧性肺動脈高壓中作用的研究進展

劉幸幸，王威威，袁好鑫

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院 麻醉科，黑龍江 哈爾濱 150086

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH),是指由眾多原因引起的肺動脈壓力≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的一種病理狀態,嚴重者出現右心衰竭,死亡率高。低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)是PAH中的第三大類,慢性低氧刺激肺動脈內皮細胞(pulmonary arterial endothelial cell, PAEC)功能障礙、肺動脈平滑肌細胞(pulmonary arterial smooth muscle cell, PASMC)異常增殖,是眾多慢性低氧性疾病的不可逆并發癥,預后極差。

低氧、炎性反應、氧化應激及其他干擾因素均可導致內質網內蛋白質錯誤折疊率升高,蛋白質負荷增加,誘發內質網應激(endoplasmic reticulum stress, ERS),參與肺動脈壓力的惡化過程。現就HPH的ERS相關研究進展作一簡要綜述。

1 內質網應激概述

細胞受到一些外界刺激時,內質網穩態失衡,腔內錯誤折疊的蛋白質聚集,為緩解上述應激狀態,細胞通過激活3種跨膜蛋白—蛋白激酶R樣內質網激酶(proteinkinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase, PERK)、轉錄激活因子6(activating transcrip-tion factor6, ATF6)和肌醇依賴酶1α(inositol-requiring enzyme1α, IRE1α),來啟動未折疊蛋白質反應(unfolded protein response, UPR)。增加分子伴侶的表達,降低蛋白合成速度,加速錯誤折疊蛋白降解。正常狀態3種跨膜蛋白同葡萄糖調節蛋白(glucose regulated protein, GRP)78結合無活性,ERS時與GRP78迅速分離并聚集、磷酸化,激活下游信號。在ERS早期階段,PERK-真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α, eIF2α)、ATF6-神經生長抑制因子(neurite outgrowth inhibitor, Nogo)和IRE1-X盒結合蛋白1(X-box binding protein 1, XBP1)這3條通路協同作用,通過降低蛋白合成、加速錯誤折疊蛋白降解、增加ERS分子伴侶的表達和對抗氧化應激來保護細胞。刺激持續或過強時則共同誘導轉錄因子CHOP的表達上調,促進細胞凋亡。

2 內質網應激在HPH發病機制中作用的研究進展

2.1 內質網應激參與HPH

低氧誘發的肺血管過度收縮和異常重塑是HPH的重要發病機制,肺血管重塑是HPH持續惡化和不可逆轉的重要原因。……