抗凋亡抑制劑維奈克拉在治療髓系白血病的研究進展

向彩霞，黃彬濤*，郝 建

內蒙古醫科大學附屬醫院 1.血液科；2.腎內科；內蒙古 呼和浩特 010059

維奈克拉(venetoclax,Ven)治療不適合強化化療或復發/難治的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者,具有可接受的安全性和高緩解率[1].但是其獨特抗凋亡Bcl-2蛋白家族局限性,在其治療AML患者中避免不了耐藥的發生。機制上,耐藥的AML中,Ven失去靶標Bcl-2的表達,并依靠Mcl-1等介導各種能量代謝和促存活,從而產生耐藥[2]。本文就Ven靶向治療AML患者產生耐藥的機制和可能的逆轉治療的選擇方向,作一概述。

1 Ven誘導致細胞凋亡的機制及作為AML治療的選擇

1.1 Ven治療AML的靶向機制

B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-celllymphoma/leukemia-2,Bcl-2)蛋白家族在線粒體介導的細胞凋亡途徑中起重要作用。在正常細胞中,Bcl-2蛋白家族主要結合含有BH3-only結構域的蛋白BIM、BID、PUMA、NOXA、BAD、BIK、BMF 和 HRK,和促凋亡蛋白 BAX和BAK來促細胞存活。而Ven通過直接與Bcl-2蛋白結合,取代并釋放促凋亡蛋白,后促凋亡蛋白啟動凋亡級聯反應,導致線粒體外膜的通透性改變,并釋放細胞色素C,進一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7(caspase-3/7),導致惡性細胞凋亡[3]。低甲基化劑(hypomethylating agents,HMAs)藥物主要是促進白血病細胞DNA 低甲基化,并激活被抑制的腫瘤抑制基因,誘導細胞衰老和細胞凋亡,損傷RNA結構,從而破壞相關蛋白質的合成,并協同Ven啟動細胞程序性死亡[4-5]。

1.2 Ven治療AML的療效顯著

血液系統腫瘤普遍存在抗凋亡蛋白Bcl-2的過表達,其靶向藥物Bcl-2抑制劑Ven治療方案已成為≥60歲,尤其是不適合強化療以及初治/難治AML患者的新標準治療方案。根據1b 期臨床初步療效研究,該實驗中57例患者中有35例(61%;95%CI:47.6-74.0)達到完全緩解[6]。……