利用Hnf4α敲除的小鼠肝臟類器官探究發(fā)育模型的應(yīng)用潛力

張智玉，曹 軍，梁俊波

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，北京 100005

肝臟是重要的代謝調(diào)控和藥物解毒器官,肝細(xì)胞是肝臟的主要實質(zhì)細(xì)胞,是肝臟功能的主要承擔(dān)者。然而,由于種種原因,胚胎時期肝臟發(fā)育中肝細(xì)胞分化的研究仍然有限。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)經(jīng)過逐步誘導(dǎo)分化形成類肝細(xì)胞及肝臟類器官是目前研究肝臟發(fā)育的經(jīng)典模型。2013年首次將PSCs誘導(dǎo)形成的肝內(nèi)胚層細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞按一定比例混合,在體外聚合形成了3D肝芽結(jié)構(gòu)[1]。隨后,經(jīng)過對該模型的不斷優(yōu)化和改進(jìn),最終實現(xiàn)了PSCs向膽管細(xì)胞分化以及向肝細(xì)胞樣細(xì)胞和膽管細(xì)胞樣細(xì)胞共分化[2-4]。然而,該模型誘導(dǎo)分化過程耗時較長、成本較高。成體來源的膽管類器官(intrahepatic cholangiocyte organoid, ICO)能夠在體外長期擴(kuò)增并保持膽管細(xì)胞的特征,同時可經(jīng)一步誘導(dǎo)分化為類肝細(xì)胞[5],且培養(yǎng)過程相對簡單,分化時間較短,為體外探究肝臟發(fā)育提供了新的途徑。但膽管類器官對肝臟發(fā)育的模擬潛力仍不明確。

本研究利用小鼠膽管類器官轉(zhuǎn)分化模型,以肝臟發(fā)育過程中已知的核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子肝細(xì)胞核因子4 α(hepatocyte nuclear factor 4α,Hnf4α)敲除的膽管類器官為例,結(jié)合小鼠胎肝單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù),從基因變化趨勢、生物學(xué)功能、regulon調(diào)控關(guān)系三方面,比較了膽管類器官轉(zhuǎn)分化與胎肝發(fā)育中的分化異同,以探究膽管類器官作為研究肝臟發(fā)育模型的應(yīng)用潛力。

1 材料與方法……

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