肺癌靶向與免疫治療知多少

隨著醫學技術的進步，腫瘤治療方法也得到了長足的發展，從原來的局部治療到后來的全身治療，從腫瘤內科藥物治療到現在的三階段治療。

腫瘤的用藥治療發展階段嬗變

腫瘤的內科藥物治療從發現到現在經歷了三個階段。第一階段為化療，第二階段為靶向治療，第三階段為免疫治療。

化療：用化學藥物“毒死”腫瘤

化學療法，簡稱化療，是指應用化學合成的藥物來治療疾病。其特點在于起效快，控制病灶很迅速。同時化療無法識別正常細胞和癌細胞，會對身體里的正常細胞有破壞影響。常用的化療藥有幾十種，每種適應證和毒性都不一樣。一般來說，化療對正常細胞的傷害，主要是針對一些生長快速的細胞，例如頭發毛囊、腸道黏膜、皮膚表皮和骨髓細胞等。但大部分化療藥物的毒性短暫，隨著化療停止，身體便會慢慢恢復正常。

靶向治療：攻擊腫瘤的特定靶點

靶向治療，是針對已經明確致癌位點的一種治療方式，有著高效（針對性強）、低毒（副作用少）、方便（口服給藥）的優點。對正常細胞破壞度較小，對人體的副作用也會大幅減少。靶向藥物有很多種，要視患者的腫瘤特性而定。靶向藥物需與基因檢測相匹配，患者才能從治療中獲益；但靶向治療一段時間可能又會有新的癌細胞產生，產生耐藥性，此時只能靠化療或免疫療法。

免疫治療：發動淋巴細胞攻擊腫瘤

人體的免疫細胞本身就具有消滅腫瘤細胞的能力。但腫瘤細胞很狡猾，會利用信號PD1和 PDL1，偽裝成是身體的一部分，讓免疫細胞識別不出而不作攻擊。而免疫治療就是通過阻斷PD1和 PDL1，撕開它的偽裝，令免疫細胞能夠識別并攻擊腫瘤細胞。雖然免疫治療方式副作用較小，也無須住院，療效持續時間長，但每種免疫治療方式都有自己的適應證，治療時該用何種方法，對醫生的專業要求非常高。

肺癌的靶向治療

肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌癥。而靶向治療就像是精準的導彈，根據腫瘤細胞的特點，通過一系列動作可以精準打擊腫瘤細胞，使其失去活性，進而阻止腫瘤生長。相比于化療，靶向治療只針對癌細胞進行攻擊，在殺死腫瘤細胞的同時，在較大程度上保護了正常細胞，毒副作用較小。因此，靶向治療在肺癌治療中使用比較廣泛。具體而言，靶向治療肺癌分為三步。

第一步：基因檢測。確認有發生變異的基因。

第二步：明確靶點。確認發生變異的基因有對應靶點，幫助醫生判斷是否能用靶向治療。

第三步：應用靶向藥物。“瞄準”變異靶點后，可以精準攻擊變異的基因或蛋白。

多年來，經過科研者們的不斷努力，已經發現了十余個與肺癌相關的靶點。肺癌的靶向治療藥物主要包括：（1）針對EGFR基因的靶向藥物，包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼以及奧希替尼等；（2）針對其他基因突變的靶向藥物，如克唑替尼等，療效較高且副作用小；（3）靜脈注射的靶向藥物，如西妥昔單抗；（4）抑制腫瘤血管生成的靶向藥物，如貝伐單抗。其中， EGFR、KRAS、ALK是我國肺癌靶點的三大重點生產藥物。2020上半年至今，僅針對非小細胞肺癌（NSCLC）FDA就又批準了 6 款靶向藥，給患者帶來了精準化、個體化的治療新選擇。

肺癌的免疫治療

如果說靶向治療是對腫瘤細胞發出的“精準打擊”，那么免疫治療則重在全盤治理，主要針對腫瘤生存的微環境。腫瘤生存的微環境是指腫瘤發生、生長及轉移與腫瘤細胞所處的內外環境，包括腫瘤所在組織的結構、功能和代謝等部分，對于腫瘤預防和治療都有十分重要的臨床意義。在腫瘤生存的微環境中，免疫系統成員——T細胞是主要組成之一。

正常來說，免疫系統中的T細胞是人體抗感染及抗腫瘤的重要成分，負責識別和殺傷這些異常細胞，將其及時清除。為了實現這一功能，在T細胞的表面，存在各種各樣的分子，就像開關一樣控制著T細胞的功能。

這些分子中，PD–1啟動時發揮的是抑制T細胞活性的作用，以達到限制自身免疫的目的。而腫瘤細胞則會利用這一點，在多種實體腫瘤表面表達PD–1的配體——PD–L1，其與T細胞表面的PD–1結合后，就可以抑制T細胞的活性，使T細胞無法全部發現腫瘤細胞。腫瘤細胞在成功躲開免疫系統的排查后，會在體內瘋狂增殖，形成腫瘤。PD–1/PD–L1抑制劑即可阻斷PD–1和PD–L1之間的相互結合和作用，恢復 T 細胞的功能，增強和恢復免疫細胞的功能，讓人體免疫系統在工作時不再受到干擾，進而更好地識別和殺滅腫瘤細胞。

肺癌免疫治療的適應證和效果

免疫治療的發展雖然才剛剛開始，但前景不可估量。特別是對于部分患者，如檢查結果顯示為PD–L1高表達的肺癌患者，免疫治療所取得的效果是巨大的。

以PD–1單抗為代表的免疫治療，并非人人可用，EGFR/ALK 驅動基因陽性患者療效不佳，治療前需要相應的生物標志物來作為指導。

（1）晚期非小細胞肺癌。先行基因檢測和PD–L1檢測，如患者無EGFR/ALK/ROS1突變，且PD–L1表達＞50%，可選擇單藥PD–1單抗治療；如PD–L1表達＞1%或陰性，可選擇PD–1單抗聯合化療。

（2）晚期小細胞肺癌。可不檢測PD–L1表達，直接使用PD–L1單抗聯合化療進行一線治療。當然，在晚期肺癌的二線及以上治療中，大多數情況下無須檢測PD–L1表達。有研究表明，單藥PD–1單抗相較化療，不良反應更小，療效更佳。

而對于PD–L1中表達和陰性表達的肺癌患者，臨床上可以通過免疫治療聯合其他手段的治療，也往往能獲得比單獨化療更好的治療效果。

小結

對于肺癌患者，每有一個新的治療選擇，都代表著新的希望。新興免疫療法的出現，提高了肺癌患者的生存質量，使患者生存期得以延長。