膝關節炎患者關節腔藥物注射方案標準化現狀及評價

摘 要：膝關節骨性關節炎是一種退行性病變疾病，會造成巨大的社會和經濟負擔。作為一種涉及代謝、遺傳和生物力學因素的進展性復雜疾病，目前尚無治療KOA的統一標準化診療指南。關節腔內藥物注射作為保守治療的重要手段，具有很大的發展前景，如何促進關節腔藥物注射方案標準化及規范化的形成是目前需要解決的關鍵問題。現就關節腔內藥物注射治療方案應用情況、標準化現狀及依據指南對藥物治療作用的評價進行文獻綜述。

關鍵詞：骨性關節炎，關節內注射，標準化治療

DOI編碼：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.06.048

膝關節炎是最常見的退行性關節疾病，其機制尚未明確，主要臨床治療方法包括保守治療和外科手術。關節腔內注射療法仍然是膝關節炎非手術治療方法的核心內容，但目前關節腔內注射療法藥物眾多、使用劑量及方法不一，無明確指南及標準化治療方案。現就目前膝關節炎關節腔內注射療法方案現狀及應用評價進行綜述，以期促進膝關節炎關節腔內注射療法標準化、規范化。

1 西藥制劑

1.1 透明質酸的應用及評價

HA作為治療KOA的經典藥物，是首選的關節腔注射用藥。H A是關節內滑膜液的主要成分，其本質為一種糖胺多聚糖分子[1]，由β型滑膜細胞、軟骨細胞和成纖維細胞產生的β-葡萄糖醛酸酯和β-乙酰葡萄糖胺組成[2]。HA具有黏彈性，在膝關節慢速運動期間在低剪切速率下起到潤滑劑的作用，并在膝關節快速運動中彈性高剪切速率下提供減震作用[3]。健康的膝關節的，滑液中存在的HA的平均分子量（MW）為6000至7000 kDa，濃度為2至4 mg /mL[3]。在膝關節骨關節炎中，HA合成、降解和清除異常，導致關節內HA的分子量和濃度降低，減少了滑液的黏彈性，導致軟骨損傷或膝關節疼痛。

HA關節內注射治療骨關節炎可能主要依賴于以下機制：一是具有黏液誘導特性，增加關節潤滑，具有軟骨保護作用。作為關節內機械黏度的補充，可改善關節的生物力學，起到潤滑、減震、減摩等關節軟骨保護作用，并通過引導內源性HA的分泌，重建關節內穩態。二是限制與OA相關的炎癥途徑，具有抗炎作用并減少膝關節疼痛。其中，高分子量HA有效下調促炎細胞因子如IL-1β和TNF-α。三是減少軟骨細胞凋亡并有助于蛋白聚糖合成和支架形成，有效保護軟骨組織[4]。同時，最新研究認為，低分子量HA在上調抗分解代謝酶，如MMPs-1和MMPs-2以及抑制分解代謝酶基質金屬蛋白酶-3方面效果更好，具有軟骨保護作用。HA臨床使用幾乎沒有嚴重的副作用，通過關節內注射透明質酸（IAHA）恢復關節液中較高的平均分子量和HA濃度，用于治療KOA。

HA在緩解慢性骨性關節炎關節疼痛和改善功能方面顯示出一定的效果，近年對KOA關節腔注射療法的多項meta分析證實IAHA具有獨特的療效和安全性[3， 5-6]。這種治療方法被德國骨科和骨外科學會（2018版）、中國醫師協會（2017版）、泛美風濕病協會聯盟（2016版）等多個指南推薦用于KOA患者的標準用藥方案[7]。然而，AAOS和ACR等指南缺乏對IAHA的益處及安全性隨機對照試驗數據，所以并不推薦KOA患者使用HA[7-8]。盡管國內和國際關于使用IAHA治療癥狀性膝骨性關節炎的指南缺乏一致的建議，對IAHA治療療效及安全性褒貶不一，但世界各國許多風濕科或關節外科醫生仍繼續為他們的患者提供IAHA治療，并取得了良好的臨床效果，有效控制疼痛癥狀并推遲手術治療時間[1]。因此，更好的規范化診療方案將更好指導臨床KOA標準化診療。

1.2 糖皮質激素的應用及評價

關節內皮質類固醇注射通常是KOA的一線注射治療方案。KOA雖然是一種退行性關節疾病，但在某些階段會發生低級別炎癥反應，這為關節內抗炎藥物的應用提供了實用可靠的理論依據。糖皮質激素通過改變T細胞和B細胞的免疫功能來對抗KOA的炎癥過程。關節內注射GC應用于KOA患者已被證實短期內可顯著減輕疼痛，增加膝關節活動度，改善生活質量。與天然糖皮質激素相比，合成糖皮質激素具有更顯著的抗炎作用。目前，曲安奈德、甲潑尼松龍及倍他米松的應用最為廣泛，注射過程通常需要聯合使用局部麻醉劑用于關節內注射糖皮質激素。臨床多項RCT試驗及Meta分析都肯定了關節內注射GC短期安全性及抑制疼痛、減少滑膜增生的有效性與安全性[9]。在國際多項臨床實踐指南中推薦使用GC[10]，關節內注射GC可能對KOA是有益的，短期內可改善功能并減輕疼痛。

對于GC是否影響KOA進展業界尚存爭議。盡管GC由于減少炎癥介質使KOA疼痛緩解，但并不能保護軟骨，并可能導致進一步的軟骨丟失[6]。部分學者認為持續和重復使用關節內注射皮質類固醇會導致OA 進展加快[11]。長期使用糖皮質激素可增加氧化應激，改變軟骨細胞基因表達。它會導致軟骨毒性等不良反應，加速骨關節炎的進展[12]。但最新Bucci， J的研究認為，與 H A 相比，關節內 G C 注射與膝關節 OA 進展風險增加無關[13]。此外，對評估使用皮質類固醇治療膝關節 OA 的試驗的系統評價表明，GC疼痛緩解作用是短暫的，超過 3-4 周的治療收益甚微。

因此，學界對關節腔注射糖皮質激素的長期安全性、有效性提出了擔憂，促使人們重新考慮糖皮質激素的使用。目前，多項指南建議僅在關節炎癥急性加重時使用類固醇，因為頻繁使用會導致軟骨或關節損傷并增加感染風險[8]。為了在短期內緩解KOA癥狀，每年關節內注射糖皮質激素不超過4次[14]，且治療間隔至少為3個月。同時，推薦最好是在超聲引導下進行注射，并避免在關節置換前的3個月內注射GC[10]。有文獻報道，臨床采用GC聯合HA治療KOA 取得較好療效，但是否推薦聯用方案目前尚無統一意見。

1.3 富血小板血漿的應用及評價

PRP作為一種非常有前途的新型醫療產品，最早的臨床應用是在1987年，被應用于心臟手術后的失血。PRP最初是作為骨移植術的輔助手段而開發的，由于最近的研究和技術發展，已證實明PRP通過與關節內的內源性細胞相互作用來調節炎癥過程，有助于組織的維護和修復，而越來越多地用于KOA的臨床治療。Sundman等人報道，PRP刺激內源性HA生成，同時降低軟骨細胞分解代謝[15]。

PRP作為KOA的一種有效治療手段，其應用前景廣闊。雖然將PRP與其他注射方案進行比較的臨床試驗結果好壞參半，但PRP通常表現出更好的效果。然而，在制備PRP時，由于缺乏標準化的因素，如離心速度、時間等，可能會產生富含白細胞或不含白細胞的變異體，不良反應包括注射部位疼痛、關節僵硬、頭暈、頭痛、惡心和心動過速等。同時，多項國外指南并不推薦使用PRP治療，尚不清楚關節內注射PRP是否有助于緩解與膝骨性關節炎相關的疼痛[16]。因此，必須有高質量臨床證據來進一步驗證PRP對KOA治療有效性及安全性，并對PRP的應用條件及指征進行臨床診療標準化、規范化。

1.4 間充質干細胞的應用及評價

間充質干細胞（MSC）具有多向分化潛能，并已應用于KOA的細胞治療。關節腔注射MSC能發揮緩解疼痛、促進軟骨再生等作用，以至于一有學者提出試圖通過細胞再生來逆轉軟骨病變的發展。間充質干細胞是一組不同類型的基質細胞。它可以從骨髓、脂肪組織、滑膜和其他結締組織中分離出來。1999年，Pittenger等首次從骨髓中分離出MSC，并指出間充質干細胞具有向脂肪細胞、成骨細胞和軟骨細胞等機體細胞定向分化的潛能。許多研究證實，骨髓間充質干細胞可以改善生長因子的分泌。這些作用有利于軟骨的修復和再生過程，如細胞遷移、細胞增殖、細胞分化和基質合成。通過調節轉化生長因子-β、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶、組織抑制劑等生長因子，它不僅能減少組織和細胞的損傷，還能刺激干細胞的增殖，促進間質血管的修復。動物研究揭示了 MSC 關節內注射對 OA 動物模型的治療效果。MSCs 的再生作用歸因于其具有抗炎和軟骨保護作用的旁分泌機制，同時，MSC衍生的外泌體 （EXO）在動物實驗證明有效緩解了 OA 大鼠的關節軟骨損傷和疼痛，可能是MSCs 治療OA的良好替代品[17]。EXO可以來自用于獲得 MSCs 的相同組織來源，如外周血、骨髓、脂肪、臍帶和胎盤組織等[17]。這些外泌體攜帶復雜的核酸、蛋白質和脂質并介導受損膝關節軟骨的組織修復。

MSCs 越來越多地應用于臨床，有效緩解KOA患者癥狀和改善關節功能。然而，ACR/AF和OARSI指南強烈反對使用MSC，因為臨床研究中使用的制備方法和應用策略差異度大，并可能會影響治療效果，產生臨床不良反應[18]。因此，要推廣和完善MSCs 關節內注射，使其成為臨床治療KOA的常規方法，不僅需要完善制備工藝，還需要在大型多中心RCT研究中證明其臨床有效性。

1.5 其他關節腔注射藥物

自體條件血清（ACS）[19]、醫用臭氧[20]、生長抑素及衍生物藥物[21]、 A型肉毒桿菌毒素[22]等治療關節腔注射藥物的研究也取得一定臨床應用療效。但目前仍缺乏對此類注射藥物的明確臨床有效性的證據及診療規范化的指導意見。

2 中藥制劑的應用及評價

多種口服中成藥物已證明其對KOA的有效性并加入中醫診療指南[23]。但中成藥注射制劑的關節腔內局部注射使用的有效性及安全性并未證實，國內對此類注射制劑的研究仍未充分。其中少數的幾類中藥藥物得以臨床或實驗應用。川芎嗪作為民間處方中的一味消炎中藥，后被開發應用于膝骨關節炎的治療。關節腔注射川芎嗪[24]能顯著降低KOA患者的炎癥水平，改善疼痛，被認為是治療KOA的有效中藥制劑。參麥注射液含人參與麥冬提取物，近年國內，多項研究指出，臨床參麥注射液單用或聯合關節腔注射治療KOA有效。國內學者通過網絡藥理學研究指出，參麥注射液通過多成分、多途徑、多靶點聯合干預的方式，有效改善膝骨關節炎癥狀并延緩關節炎進展[25]。

中醫中藥文化在我國擁有長遠歷史，中藥制劑在治療膝關節骨性關節炎上體現了獨特的優勢，具有很大的發展前景。臨床中，KOA的中醫藥治療方法眾多，方式多樣，但亦存在諸多問題及爭議。因此，循證證據是科學化、標準化選擇中藥制劑關節腔注射治療方案的關鍵。

3 展 望

膝關節炎是多因素影響的疾病，目前，對膝關節炎的機制、標準化治療方案尚無統一定論，國內外研究缺乏關于各膝關節內注射方案療效的高質量臨床證據。膝關節腔內藥物注射方案是膝關節炎標準化階梯治療中的重要一環，如何促進關節腔藥物注射方案標準化及規范化值得進一步的研究和探索。

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作者簡介

梁功強，碩士研究生，住院醫師，研究方向為骨科疾病的中西醫診治及標準化治療。

尹東，通信作者，博士，主任醫師，研究方向為骨與關節疾病的臨床診療。

（責任編輯：劉憲銀）