達(dá)烏爾黃鼠(Spermophilus dauricus)冬眠啟動(dòng)過(guò)程中樞生長(zhǎng)抑素信號(hào)對(duì)HPA軸的抑制

摘 要：生長(zhǎng)抑素作為一種具有廣泛抑制性作用的多肽類(lèi)激素，對(duì)多種激素及機(jī)體功能均具有抑制作用。為探索冬眠動(dòng)物冬眠啟動(dòng)過(guò)程中樞生長(zhǎng)抑素信號(hào)系統(tǒng)的變化及其影響，實(shí)驗(yàn)選擇典型的貯脂類(lèi)冬眠動(dòng)物達(dá)烏爾黃鼠為研究對(duì)象，按照其狀態(tài)分為快速育肥期、育肥完成期、冬眠期3個(gè)時(shí)期，分析下丘腦-垂體-腎上腺軸及生長(zhǎng)抑素信號(hào)在冬眠啟動(dòng)過(guò)程中的變化。采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)下丘腦生長(zhǎng)抑素神經(jīng)元平均光密度及垂體促腎上腺皮質(zhì)激素水平和生長(zhǎng)抑素受體2的表達(dá)，采用放射性免疫法檢測(cè)血清皮質(zhì)醇的濃度及測(cè)定腎上腺質(zhì)量。結(jié)果顯示：冬眠啟動(dòng)過(guò)程中下丘腦生長(zhǎng)抑素神經(jīng)元平均光密度無(wú)顯著變化，垂體生長(zhǎng)抑素受體2的表達(dá)量在育肥完成期最高，顯著高于冬眠期和快速育肥期;垂體促腎上腺皮質(zhì)激素和血清皮質(zhì)醇濃度變化趨勢(shì)相同，從育肥完成期到冬眠期呈下降趨勢(shì)，且冬眠期顯著降低;育肥完成期腎上腺質(zhì)量顯著下降。提示冬眠啟動(dòng)過(guò)程中下丘腦-垂體-腎上腺軸受到抑制，中樞生長(zhǎng)抑素信號(hào)具有重要調(diào)節(jié)功能。

關(guān) 鍵 詞：達(dá)烏爾黃鼠; 冬眠; 生長(zhǎng)抑素; 下丘腦; 垂體; 腎上腺

中圖分類(lèi)號(hào)：Q95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-5862.2023.02.015

Inhibition of HPA axis by central somatostatin signaling during hibernation initiation in Spermophilus dauricus

SONG Shiyi， CEN Yuqing， ZHAI Bomei， LI Jing， YANG Ming

（College of Life Sciences， Shenyang normal University， Shenyang 110034， China）

Abstract：Somatostatin is a peptide hormone with a wide range of inhibitory effects， inhibiting a variety of hormones and body functions. In order to explore the changes and effects of somatostatin signaling in hibernation priming， the typical fat storage hibernating animals Spermophilus dauricus were selected as the experimental animals， which were divided into three periods， rapid fattening， finish fattening， hibernation， according to their states. The changes of somatostatin signaling system in hypothalamic-pituitary-adrenal axis during hibernation initiation were analyzed. Mean density of hypothalamic somatostatin neurons， the levels of adrenocorticotropic hormone and expression of somatostatin receptor 2 in pituitary by immunohistochemistry， serum cortisol by radioimmunoassay and adrenal mass were measured in this article. The results show that mean density of hypothalamic somatostatin neurons did not change significantly during hibernation initiation， the expression of pituitary somatostatin receptor 2 was the highest at the finish fattening and significantly higher than that in hibernation and rapid fattening period. pituitary adrenocorticotropic hormone and serum cortisol concentrations followed the same trend， with a decreasing trend from finish fattening to hibernation and a significant decrease in the hibernation period; significant decrease in adrenal mass during finish fattening period. Suggest that the hypothalamic-pituitary-adrenal axis is inhibited during hibernation initiation， the central somatostatin signaling has an importan regulatory function.

Key words：Spermophilus dauricus; hibernation; somatostatin; hypothalamus; pituitary; adrenal

生長(zhǎng)抑素（somatostatin，SST）是一種由下丘腦分泌的具有廣泛抑制作用的環(huán)狀肽，又稱(chēng)生長(zhǎng)抑制因子，在細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡中起著重要的調(diào)控作用。SST與膜受體生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)特定的信號(hào)通路從而發(fā)揮其抑制作用。垂體中主要表達(dá)SSTR 1，2和5亞型，其中SSTR2在嚙齒動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)最多^［1-5］。在冬眠啟動(dòng)過(guò)程中，激素水平下降，細(xì)胞增殖受抑制，應(yīng)激反應(yīng)減少^［6］，依據(jù)生長(zhǎng)抑素特殊的“剎車(chē)”作用，生長(zhǎng)抑素可能會(huì)抑制垂體激素，推測(cè)其可能參與了哺乳動(dòng)物的冬眠啟動(dòng)過(guò)程。

本實(shí)驗(yàn)以典型的貯脂類(lèi)冬眠動(dòng)物達(dá)烏爾黃鼠為研究對(duì)象，探究下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的生長(zhǎng)抑素途徑在冬眠啟動(dòng)過(guò)程中的變化，進(jìn)一步揭示冬眠機(jī)理，了解冬眠動(dòng)物在應(yīng)對(duì)不良環(huán)境條件的野外生存策略。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2018年5月捕自中國(guó)內(nèi)蒙古額爾古納市黑山頭鎮(zhèn)（50.13°N， 119.34°E），為采用籠捕法捕獲的雌性成年達(dá)烏爾黃鼠，監(jiān)測(cè)動(dòng)物體重及寄生蟲(chóng)情況，帶回沈陽(yáng)師范大學(xué)動(dòng)物房進(jìn)行單籠飼養(yǎng)（48cm×35cm×20cm）?；\內(nèi)鋪蓋碎刨花并為每只動(dòng)物編號(hào)，將所有動(dòng)物放置于（23±2）℃的恒溫空調(diào)房中，等光照飼養(yǎng)，光周期為光照∶黑暗12h∶12h; 水和食物充足，飼喂標(biāo)準(zhǔn)鼠飼料，每周進(jìn)行一次體重測(cè)量。當(dāng)動(dòng)物體重連續(xù)兩周出現(xiàn)下降后移入低溫房，低溫房溫度為（5±2）℃，恒黑飼養(yǎng)，籠內(nèi)鋪蓋碎刨花和干燥的棉花作為巢材，水和食物自取。用紙片法記錄冬眠時(shí)間^［7］。

1.2 動(dòng)物分組

本研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物共36只，根據(jù)動(dòng)物的體重變化和季節(jié)階段將其分為3個(gè)時(shí)期：動(dòng)物育肥過(guò)程中體重增長(zhǎng)率達(dá)到最大記為快速育肥期（rapid fattening，RF）; 動(dòng)物體重增長(zhǎng)至峰值后持續(xù)下降2周記為育肥完成期（finish fattening，F(xiàn)F）;持續(xù)冬眠一周記為冬眠期（hibernation，H）。每個(gè)時(shí)期中8只動(dòng)物做常規(guī)取材，4只做灌流取材。

1.3 體重的測(cè)定

為減少稱(chēng)重影響，使用捕鼠籠稱(chēng)量，將動(dòng)物放入捕鼠籠內(nèi)，置于精度為0.1g的電子天平上，待動(dòng)物不再活動(dòng)后記錄數(shù)值，所得數(shù)值除去捕鼠籠重量即為達(dá)烏爾黃鼠體重。

1.4 常規(guī)取材及血清制備

將動(dòng)物用異氟烷麻醉后迅速斷頸處死，收集血液于離心管中，放入已預(yù)冷（4℃）的離心機(jī)離心，4500rpm，30cmin，用移液槍吸取上清液，-80℃凍存，用于血清皮質(zhì)醇（cortisol，COR）的檢測(cè)。

將動(dòng)物置于冰盤(pán)上，沿腹中線(xiàn)剪開(kāi)腹腔，剪下腎上腺，吸水紙吸干多余的組織液，電子天平稱(chēng)重，記錄質(zhì)量。

1.5 灌流取材

動(dòng)物麻醉方法同上，剪開(kāi)胸腔皮膚及肋骨，暴露心臟，進(jìn)行灌流處理，將注射器的針頭自左心室插入，止血鉗固定，剪開(kāi)右心耳。先后注入生理鹽水（250mL左右）和4%多聚甲醛固定液（250mL左右）。達(dá)烏爾黃鼠肝臟等血液豐富的器官由紅轉(zhuǎn)白，動(dòng)物四肢及軀干僵硬，說(shuō)明灌流成功。腦及垂體取材方法同上，置于含有固定液的離心管中，4℃保存，用于下丘腦SST和垂體SSTR2、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocoticotropic hormone，ACTH）表達(dá)測(cè)定。

1.6 測(cè)定指標(biāo)

1.6.1 血清COR濃度測(cè)定

用北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)的放射性免疫試劑盒測(cè)定血清COR。按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.6.2 下丘腦SST、垂體SSTR2和ACTH表達(dá)測(cè)定

采用免疫組織化學(xué)方法測(cè)定下丘腦SST、垂體SSTR2和ACTH的表達(dá)，用平均光密度代表不同時(shí)期相對(duì)應(yīng)的表達(dá)。按免疫組織化學(xué)試劑盒（江蘇康為世紀(jì)生物科技有限公司）說(shuō)明書(shū)操作。使用攝像顯微鏡（日本Olympus公司）在100×，400×下拍攝上、下、左、右、中5個(gè)視野，使用Image-Pro Plus軟件打開(kāi)圖片，選中所有陽(yáng)性區(qū)域（陽(yáng)性細(xì)胞為棕褐色），設(shè)置項(xiàng)目參數(shù)，測(cè)定平均光密度。

1.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 20.0數(shù)據(jù)分析軟件（SPSS Inc.， Chicago， IL， USA）對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)采用單因素方差分析（analysis of variance， ANOVA）分析，然后進(jìn)行最小顯著性差異法（least significant difference，LSD）分析。數(shù)據(jù)用“平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差”表示，Plt;0.05時(shí)，代表組間差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 冬眠啟動(dòng)過(guò)程中體重變化

達(dá)烏爾黃鼠在入眠過(guò)程中體重不斷變化，RF時(shí)期平均體重為（170.0±4.0）g，F(xiàn)F時(shí)期平均體重為（213.7±8.5）g，H時(shí)期平均體重為（164.0±7.9）g，動(dòng)物的體重在FF時(shí)期顯著高于RF時(shí)期和H時(shí)期（F=14.03，Plt;0.05），RF時(shí)期與H時(shí)期無(wú)顯著差異（圖1）。

2.2 下丘腦SST和垂體SSTR2平均光密度

達(dá)烏爾黃鼠不同時(shí)期下丘腦SST免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，在冬眠啟動(dòng)過(guò)程中下丘腦SST平均光密度無(wú)顯著差異（Pgt;0.05，表1）。達(dá)烏爾黃鼠不同時(shí)期垂體SSTR2免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，在冬眠啟動(dòng)過(guò)程中垂體SSTR2平均光密度表達(dá)存在差異（圖2）。FF時(shí)期垂體中SSTR2表達(dá)量顯著高于RF時(shí)期和H時(shí)期（Plt;0.05），RF時(shí)期和H時(shí)期無(wú)顯著差異（表1）。

2.3 垂體ACTH含量測(cè)定

達(dá)烏爾黃鼠不同時(shí)期免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，垂體ACTH平均光密度在不同時(shí)期存在差異（圖3）。

FF時(shí)期垂體ACTH平均光密度最高，為153.6±3.1，顯著高于RF時(shí)期和H時(shí)期，RF時(shí)期平均光密度為130.3.8±1.1，顯著低于FF時(shí)期但高于H時(shí)期，H時(shí)期平均光密度最低，為109.0±3.7，組間均差異顯著（Plt;0.05，圖4）。

2.4 血清COR濃度及腎上腺重量

放射性免疫法檢測(cè)COR的濃度。達(dá)烏爾黃鼠在冬眠啟動(dòng)過(guò)程血清中COR濃度出現(xiàn)下降趨勢(shì)，血清中COR含量在H時(shí)期最低，顯著低于RF時(shí)期和FF時(shí)期（Plt;0.05），RF時(shí)期與FF時(shí)期無(wú)顯著差異（表2）。腎上腺質(zhì)量在FF時(shí)期顯著下降，顯著低于RF時(shí)期（Plt;0.01），與H時(shí)期差異不顯著（表2）。

3 討 論

HPA軸作為重要的反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，是神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的樞紐，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡起重要作用^［8］。COR是腎上腺在應(yīng)激反應(yīng)里產(chǎn)生的一種糖皮質(zhì)激素，由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌，參與調(diào)節(jié)糖代謝過(guò)程，促進(jìn)糖原、脂肪的分解及糖異生。COR的分泌受到HPA軸的調(diào)節(jié)，應(yīng)激情況下，促皮質(zhì)素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的合成和分泌增加，CRH通過(guò)垂體門(mén)脈系統(tǒng)到達(dá)腺垂體，與腺垂體細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合，腺垂體ACTH分泌增加，ACTH通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)腎上腺，從而引起腎上腺皮質(zhì)合成和釋放糖皮質(zhì)激素^［8］。

SST由下丘腦分泌^［9-10］，纖維束從室旁核的前部延伸到乳頭體的后部，經(jīng)過(guò)垂體門(mén)靜脈系統(tǒng)作用于垂體前葉細(xì)胞，進(jìn)而調(diào)節(jié)垂體激素的分泌^［11-13］。SST可以抑制ACTH的釋放，成為HPA軸中的重要調(diào)控因子，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低、心率下降及應(yīng)激反應(yīng)下降等^［14］。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)分析表明，在厭食小鼠下丘腦中，生長(zhǎng)抑素信使核糖核酸的表達(dá)顯著增加，同時(shí)，將生長(zhǎng)抑素應(yīng)用于正常飲食的動(dòng)物中，其攝食量明顯少^［15］。

冬眠是動(dòng)物適應(yīng)外界環(huán)境的一種生活策略，面對(duì)極端環(huán)境或食物資源匱乏時(shí)部分動(dòng)物會(huì)進(jìn)入不同程度的蟄眠狀態(tài)^［16］。在冬眠過(guò)程中，動(dòng)物的代謝率、體溫、呼吸頻率和心率等各種生理活動(dòng)受到抑制^［16-17］。冬眠啟動(dòng)中HPA軸有重要影響，腎上腺糖皮質(zhì)激素具有促進(jìn)脂解及抗脂肪合成的作用， 因而大部分冬眠動(dòng)物的腎上腺存在春季活動(dòng)旺盛， 秋、冬季活動(dòng)能力較低的季節(jié)變化^［18］。已有研究顯示，野外和實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)的冬眠動(dòng)物腎上腺功能存在季節(jié)性差異，繁殖期COR水平最高^［19］，冬眠期間COR維持在較低的水平，同時(shí)腎上腺質(zhì)量也呈現(xiàn)季節(jié)性差異^［20］。動(dòng)物的體重在入眠過(guò)程中表現(xiàn)出穩(wěn)定的增加，達(dá)到峰值后緩慢下降，并逐漸進(jìn)入冬眠，體重峰值是初始體重的2倍; 按照不同組的劃分，F(xiàn)F時(shí)期的體重顯著高于RF時(shí)期和H時(shí)期。

從對(duì)達(dá)烏爾黃鼠不同時(shí)期下丘腦SST的檢測(cè)結(jié)果來(lái)看，生長(zhǎng)抑素神經(jīng)元在FF時(shí)期、RF時(shí)期、H時(shí)期下丘腦中均有不同程度的表達(dá)，但無(wú)顯著差異。垂體中SSTR2表達(dá)量在FF時(shí)期最高，說(shuō)明此時(shí)生長(zhǎng)抑素信號(hào)系統(tǒng)作用增強(qiáng)。在嚙齒動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，SST主要通過(guò)與垂體前葉細(xì)胞G蛋白偶聯(lián)受體SSTR2結(jié)合發(fā)揮其功能^［21-23］，抑制ACTH等垂體激素的分泌^［1-4］。FF時(shí)期垂體ACTH表達(dá)下降，顯著低于RF時(shí)期，血清COR濃度也存在顯著差異。H時(shí)期血清中COR濃度最低，與垂體ACTH變化趨勢(shì)相同。FF時(shí)期的SST信號(hào)系統(tǒng)作用增強(qiáng)，抑制垂體ACTH的合成與分泌，導(dǎo)致ACTH濃度下降。

動(dòng)物在RF時(shí)期和FF時(shí)期COR始終處于高濃度狀態(tài)，COR可作用于下丘腦飽食中樞，促進(jìn)高熱量食物的攝入并減少能量消耗，在此過(guò)程中，動(dòng)物不斷積累脂肪，體重增加，完成育肥過(guò)程。H時(shí)期垂體ACTH平均光密度最低，ACTH通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)輸至腎上腺，作用于腎上腺皮質(zhì)上的2型受體，引起腎上腺皮質(zhì)合成和釋放COR減少，血清COR濃度降低，動(dòng)物進(jìn)入冬眠。同時(shí)RF時(shí)期腎上腺質(zhì)量最高，冬眠啟動(dòng)過(guò)程中腎上腺質(zhì)量逐漸下降，推測(cè)腎上腺功能隨著達(dá)烏爾黃鼠入眠逐漸減弱。COR作為HPA軸的末端產(chǎn)物，一旦分泌下降，即通過(guò)與其相應(yīng)的受體結(jié)合，以負(fù)反饋調(diào)節(jié)的方式分別作用于其上游的一些靶組織，包括垂體、下丘腦等區(qū)域，阻止SST信號(hào)系統(tǒng)作用進(jìn)一步增強(qiáng)，以使機(jī)體恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)水平^［24］。這一結(jié)果說(shuō)明達(dá)烏爾黃鼠冬眠啟動(dòng)過(guò)程中，生長(zhǎng)抑素信號(hào)系統(tǒng)可能在一定程度上抑制了HPA軸的功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)動(dòng)物的代謝過(guò)程，阻滯急性應(yīng)激反應(yīng)，減少非必要能量消耗。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，在冬眠啟動(dòng)過(guò)程中，中樞生長(zhǎng)抑素信號(hào)系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)功能，但其調(diào)節(jié)功能可能不局限于HPA軸的內(nèi)分泌途徑。SST有廣泛的抑制作用，如抑制垂體激素、胰島素、胰高血糖素等激素的分泌和多種生理功能，其在貯脂類(lèi)冬眠動(dòng)物冬眠中的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

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