基于腦淋巴系統探討阿爾茨海默病“腎虛-釀毒-傷絡”理論

吳昊天 于顧然

南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京 210029

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），作為一種廣為人知的神經退行性疾病，發病機制尚未闡明。在人口老齡化進程不斷發展的今天，AD已成為65 歲以上老年人的第五大死因，給許多家庭帶來沉重負擔。AD 在中醫理論體系中屬于“癡呆”“呆病”等范疇，現代醫家多從“腎虛釀毒、毒損腦絡”出發，將“腎虛-釀毒-傷絡”視為其病機的主要演變過程[1]。近年來，腦淋巴系統相關理論的提出及進一步研究，或可更加支持、完善“腎虛-釀毒-傷絡”理論。

1 膠質淋巴系統與腦膜淋巴管

1914 年，Lewis H．Weed 教授提出了“腦內不存在淋巴系統”的觀點，很長一段時間以來，人類的大腦在沒有淋巴管引流的情況下也能正常工作的觀點為醫學界所共識。但既往觀念認為，腦內沉積的代謝產物主要由血腦屏障進入血液循環或通過擴散進入腦脊液循環來進行清除，兩種方式清除代謝物的效率都較為緩慢[2]，大腦如何快速進行有效的代謝一直是有待研究的問題。近年來，腦內淋巴系統的發現或可作出新的解答。

腦淋巴系統主要是以由基底膜為基礎的血管周圍通路、全腦范圍的膠質淋巴系統以及腦脊液（cerebro-spinal fluid，CSF）的引流通路（包括腦膜淋巴管和嗅覺/頸淋巴通路）所構成的[3]，膠質淋巴系統和腦膜淋巴管則是其中的核心。

2012 年，Rochester 大學醫學中心的Jeffrey J．Iliff 教授及其團隊提出了膠質淋巴系統的新概念，這是一個由位于星形膠質細胞終足的水孔蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）所介導的腦脊液-腦組織液快速交換流動系統，通過全腦血管周圍間隙網絡系統促進了腦脊液和組織間液（interstitial fluid，ISF）交換[4]，為腦組織運送營養物質和神經活性物質，清除腦內代謝廢物及異常蛋白，對維持腦內環境穩態有著重要作用[5]。

2015 年，Antoine Louveau 教授及其團隊在小鼠腦膜中發現了2 ～3 條位于硬腦膜竇旁且呈明顯管腔化的功能性淋巴管，并確定了其與外周免疫系統相連且具有清除作用[6]。腦膜淋巴管可將來自大腦ISF 和CSF 的廢棄物運送到頸深淋巴結進行處置，主導了顱內免疫細胞、大分子以及ISF/CSF 向顱外的轉運，對清理代謝廢物、遷移免疫細胞至關重要。

綜上，腦淋巴系統主要作為腦實質與ISF 間的交流路線，回答了腦實質中代謝產物如何快速清除；也提示部分代謝產物經由膠質-淋巴途徑，或可直接通過腦膜淋巴管進入到外周淋巴系統[7]，這可能為其排出途徑提供了新的理論支持。同時，它還具有溝通免疫系統、調節免疫反應的功能。隨著膠質淋巴系統和腦膜淋巴管走入人們視野，大腦擁有“免疫豁免”特權的觀念因此顛覆，腦淋巴系統及其相關生理病理機制逐漸成為神經科學研究的新熱點。

2 “腎虛釀毒”與病理產物沉積

AD 的發病機制近年來一直為神經科學界重點關注，β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）不斷沉積、Tau 蛋白聚集導致神經元纖維纏結等被認為與AD的發展密切相關。

“腎虛”是早期AD 發生發展的基礎。隨著病程的進展，腎虛精虧，腦絡失養，痰瘀互阻，形成特異性病理產物，流于腦竅，導致腦絡受損，形成病絡之證[8]，神機受傷，故見認知功能障礙。釀生濁毒是病機演變的關鍵，毒損腦絡是AD 早期的特征改變以及病機核心。在這個過程中，Aβ、Tau 蛋白是最常見的兩種病理產物，即病絡之毒。

Aβ 作為AD 重要的病理標志之一，是人體生長、衰老的自然產物，正常人的生命進程中也會產生少量Aβ，早期便會被小膠質細胞吞噬，因此沒有明顯的神經毒性。在年齡等因素的共同作用下，神經元產生大量Aβ，Aβ 聚集過程中產生大量活性氧，其毒性作用會造成神經元突觸損傷以及神經元凋亡，從而導致AD 的發生。

Tau 蛋白是一種重要的微管相關蛋白，參與了神經元纖維微管系統的穩定與調節，約90%可在蛋白酶體的作用下在18 h 內降解。但若因Aβ 損傷神經元內蛋白酶體為主的因素影響，Tau 蛋白則會發生過度磷酸化及異常聚集，引起大量神經纖維纏結，導致神經元功能障礙、認知能力減弱[9]。此外，隨著神經元活動，部分Tau 蛋白會進入到腦間質中，若聚集則會促使細胞內Tau 蛋白的病變和異常活動[10]。Tau 蛋白在細胞內外的聚集對AD 的發生發展均具有重要意義[11]。

腦間質中病理產物的堆積與衰老過程密切相關，并可導致多種神經系統疾病，腦淋巴系統也會隨著年齡的增長而受到相應影響。

Kress 等[12]研究發現衰老會對膠質淋巴系統功能產生不利影響，阻礙腦內異常蛋白的清除，這可能是神經退行的重要病因。研究員給年輕鼠和老年鼠分別注射了腦脊液示蹤劑，發現老年鼠內流到腦組織的示蹤劑較年輕鼠明顯減少，老年鼠腦內對外源性Aβ 的清除也同時下降。

Da Mesquita 及其團隊的研究證明了腦膜淋巴功能障礙也與年齡相關：與不存在腦膜淋巴功能障礙的年輕AD 模型小鼠相比，老年AD 模型小鼠的腦膜淋巴管覆蓋率降低，上矢狀竇、橫竇、鼻竇等處明顯減少，且該時間內Aβ 集聚明顯增多[13]。

衰老所致的腦淋巴功能下降加速了各類異常蛋白的積聚，是AD 中病理性蛋白沉積和認知功能惡化的潛在危險因素之一。大腦也因此更容易發生神經退行性病理改變和認知障礙[14]。由此可見，病理產物的堆積始于衰老，正如毒釀始于腎虛一般。

膠質淋巴系統、腦膜淋巴管因衰老、功能異常所導致的Aβ、Tau 蛋白的產生增多、清除減少，都屬于“腎虛釀毒”之范疇，共同導致AD 的發生。

3 毒損腦絡

現代醫家對于AD 中醫病機的研究主要包括王永炎院士提出的“腎虛釀毒、毒損腦絡”和袁德培教授提出的“腎虛髓衰、腦絡痹阻”理論。兩種理論在本質上應是一致的，皆因虛而起，漸至毒聚、絡損，屬于“腎虛-釀毒-傷絡”的病機演變，核心則是“毒損腦絡”。

絡脈是包括氣絡和血絡的網絡系統[15]，廣泛分布于臟腑組織之間[16]，是臟腑內外整體性協調聯系的重要結構。作為絡脈的一部分，腦絡應同樣具有雙向的信息與物質傳遞功能，恰可與腦淋巴系統的結構和功能特點相吻合。如前所述，腦淋巴系統可以通過膠質淋巴途徑將各種營養物質運送到腦實質中去，又可以通過腦膜淋巴管清除代謝廢物、可溶性蛋白等異物，維持腦內環境穩態。可見生理情況下腦淋巴系統的功能與腦絡大體相通，既保證氣血充盈以溉養腦竅、充養腦髓、營養腦神，又可布散各種產物，負責人體上下內外各種生命信息的發出、交換和傳遞，協調陰陽，保持臟腑功能的平衡。

衰老導致腦淋巴系統功能下降，“絡”之聯絡、傳遞功能受損，腦脊液中的各類營養物質不能被完全運送至腦組織，腦內的沉積代謝物、毒性蛋白等也無法被及時清除，造成異常Aβ 沉積與Tau 蛋白過度磷酸化，日久形成“內毒”，毒邪瘀積進而損傷“腦絡”[17]。因此，“毒損腦絡”是對AD 傳統“虛、濁、瘀、毒”等致病機理的概括，即AD 的中醫病機[18]，也與腦淋巴系統功能的老化相吻合。

“毒損腦絡”作為現代醫家認知腦部相關疾病的重要中醫病機理論，其內涵不僅局限于AD，也涉及到了帕金森病等其他可歸因于“絡病”的中樞神經系統疾病[19-20]。“毒損腦絡”理論因腦淋巴系統的發現，有了新的解剖基礎。

4 腎虛-釀毒-傷絡

“釀毒”“傷絡”皆因“腎虛”所引起，然二者的發生與發展并無固定順序，其病機演變應是一個相互促進的過程——互相影響，又互為因果。與神經退行性疾病相關的蛋白質如Aβ、Tau 蛋白等都存在于ISF 中[21]，神經細胞對環境的高敏感性要求腦間質中的代謝產廢物必須被迅速、有效地清除。濁毒瘀積、損傷腦絡后，Aβ 寡聚體和淀粉樣蛋白等代謝產物沉積又會對突觸傳遞和溶質的Ca2+濃度產生不利影響，神經元發生不可逆性損傷[22]。

如Kress 等[12]研究結果所示，AD 小鼠的Aβ清除率較對照組小鼠明顯降低。此外，研究還發現膠質淋巴系統功能的破壞出現在Aβ 顯著沉積之前。因此，推測膠質淋巴系統破壞是Aβ 沉積增多的原因之一[23]。AQP4 在正常小鼠的星形膠質細胞中呈極性分布，高表達于血管周的終足部位[24]，促使CSF 進入腦間質并驅動ISF 及其溶質的靜脈周引流，從而清除大腦中的代謝廢物；但老齡化和AD小鼠的AQP4 則是比較均勻地分布于細胞膜上，去極化明顯，該類小鼠腦內的Aβ 清除率明顯下降，血管周圍間隙堵塞，CSF 循環通道和膠質淋巴對流系統遭受嚴重損壞[14]。

Da Mesquita 等[13]也曾通過對腦淋巴管正常和損傷的成年AD 模型小鼠進行單克隆抗體治療，發現腦淋巴管正常的AD 小鼠在接受治療后Aβ 積聚減少，而腦淋巴管損傷的AD 小鼠在接受治療后Aβ 反而增加[13]。這些結果表明小鼠腦膜淋巴引流減少會加重大腦纖維蛋白原水平和神經炎癥的不利影響。

上述研究證明，衰老引起腦淋巴系統功能下降，代謝產物清除不及時，又會加重腦淋巴系統功能的損害，造成異常代謝物進一步大量沉積，從而影響大腦整體功能。

腎為先天之本，藏精，主一身陰陽。腎精充足，五臟六腑始得充養；陰陽調和，臟腑機能方能平衡。若年老腎氣不足，腎臟虛衰、陰陽失衡，五臟六腑功能失調，則氣血津液運化失常，釀痰生瘀，演變為內生濁毒；若不能及時清除，蘊積過多，便會敗壞形體、耗傷臟腑經絡，傷及腦絡、腦髓。腦絡受損、腦髓失充，臟腑虛損更著，痰瘀膠固益甚，進一步加速釀毒。

Aβ、Tau 蛋白等病理產物皆屬于“內生濁毒”范疇。在衰老者或AD 患者腦中發生的諸如Aβ沉積、Tau 蛋白異常聚集、神經纖維纏結等變化，均可導致神經突觸損傷及神經元凋亡，并阻礙CSF 的生成，使其周轉率下降。進一步的Aβ 清除受損、Tau 蛋白降解異常、CSF 高負荷、蛛網膜絨毛淀粉樣沉積和纖維化使得CSF 流動受限加著，加重對腦淋巴系統的損傷，形成惡性循環，使病情日趨惡化[25]。

綜上所述，AD 早期以“腎虛精衰”為始動因素，進而導致臟腑功能失調，氣血津液失運，痰瘀互結；或腦絡功能下降，虛氣流滯，脈絡瘀阻；致使痰瘀釀毒、毒損腦絡而成病絡。絡損則進一步化生痰瘀，互結交阻，致使神機失用。即因衰老所致腦內病理產物堆積，又可進一步影響腦淋巴系統的相應功能，絡損加重，加速釀毒，日久發為癡呆，并形成“腎虛釀毒”后“毒損腦絡”與“絡損釀毒”相互影響的惡性循環，即“腎虛-釀毒-傷絡”的病機演變。

5 結語

腦淋巴系統的發現及其功能的研究是令人鼓舞的，或能為“腎虛-釀毒-傷絡”理論提供新的基礎，進一步深化中醫對于AD 病機演變的認識，以確認其病機核心，指導臨床中醫治則治法。同時，以腦淋巴系統、“腦絡”為基礎的中西醫理論的應用并不局限于AD，還可涉及多種腦血管病變與神經退行性疾病。但作為一個初為人知的新領域，腦淋巴系統仍是亟待深入甚至備受質疑的，需要更多細致、創新的實驗和臨床研究來探索其與中樞神經系統疾病的聯系，為相關疾病的認識與治療開辟新途徑。以腦淋巴系統與“腦絡”為基礎的理論有望成為部分中樞神經疾病新的治療靶點，應是中醫與西醫深入學習的共同方向，以期在臨床中推廣應用，加強中西醫共同治療相關腦部疾病的聯系。