刺 槐 素 的 藥 理 研 究 進 展▲

王兆霞 周 玲 葉勒丹·馬漢 補 娟

(新疆維吾爾自治區人民醫院醫學研究與轉化中心，新疆烏魯木齊市 830000)

【提要】 刺槐素是一種天然黃酮類藥物，可從多種植物中提取獲得，因其廣泛的藥理作用，受到眾多研究者的關注。越來越多的研究表明，刺槐素具有抗腫瘤、保護心臟、抗炎、保護神經等作用，在相關疾病的治療中均具有巨大的潛力。本文通過對刺槐素多種藥理作用機制的研究進展進行綜述，探討刺槐素的潛在藥用價值，并闡明其具體作用機制，以期為今后的臨床應用提供理論依據。

刺槐素，化學名為5,7-二羥基-4′-甲氧基黃酮，又稱刺槐黃素、金合歡素、阿卡西汀，化學分子式為C16H12O5，相對分子量為284.26，是一類黃酮類化合物，可從菊花、刺槐、雪蓮花、藿香等多種植物中提取獲得。隨著研究的深入，刺槐素越來越多的藥理作用被發現，如抗腫瘤、保護心臟、抗炎、保護神經等作用。鑒于刺槐素廣泛的藥理作用，本文就刺槐素的藥理作用機制進行綜述，為其進一步的臨床應用和深入研究提供理論依據。

1 抗腫瘤作用

腫瘤是目前影響人類壽命的重大疾病之一，如何有效防治腫瘤和控制腫瘤進展，是目前醫學研究領域的熱點和難點。多項研究表明，刺槐素不僅可抑制腫瘤的生長和增殖，還可以抑制新生血管形成和腫瘤細胞侵襲轉移，促進腫瘤細胞凋亡等[1-2]。周韋利等[3]發現，刺槐素可上調凋亡相關蛋白Caspase-3表達和下調抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma，Bcl)-xl表達，抑制人胃癌細胞MGC803的增殖，說明刺槐素可能具有促進胃癌細胞凋亡的作用。陳偉達等[4]發現，刺槐素可降低人骨肉瘤MG-63細胞的活力，阻滯細胞G2/M期，增加MG-63細胞的凋亡率，抑制MG-63細胞增殖，這可能與其下調抗凋亡因子Survivin和Cdc25C蛋白表達及阻斷c-Met和蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信號通路有關。賈二玲等[5]發現，刺槐素可提高肺癌細胞A549的增殖抑制率，降低細胞遷移率，使細胞周期蛋白D1、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2、MMP-9蛋白表達水平顯著降低，p21蛋白表達水平顯著升高，亮氨酸拉鏈轉錄因子樣蛋白1(leucine zipper transcription factor-like 1,LZTFL1)mRNA和蛋白表達水平顯著升高；但過表達LZTFL1則可抑制肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，干擾LZTFL1表達可逆轉刺槐素對肺癌A549細胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用。這說明刺槐素可能是通過上調LZTFL1表達來抑制肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。周玉芝等[6]發現，刺槐素可使卵巢癌SKOV3細胞的活力明顯降低，抗凋亡蛋白Bcl-2表達下調，促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)表達上調，還能抑制SKOV3細胞中核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)由胞漿向核內移位，使細胞核內磷酸化NF-κB的表達量減少，降低環氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)的表達，從而抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡。由此說明，刺槐素可能是通過促進Bax表達，抑制Bcl-2和磷酸化NF-κB表達，從而發揮促SKOV3細胞凋亡的作用。Kim等[7]發現，刺槐素可降低前列腺癌細胞DU145的活力，抑制前列腺癌細胞DU145增殖，促進前列腺癌細胞DU145凋亡，其可能是通過抑制AKT/NF-κB信號通路的活化而發揮作用。Sun等[8]的研究證實，刺槐素通過釋放細胞色素C和激活Caspase-3、Caspase-9來誘導頭頸部鱗狀細胞癌細胞凋亡，抑制其活力，推測其機制與毒蕈堿M3受體參與的Ca2+信號傳導有關。Prasad等[9]發現，刺槐素可以抑制結腸癌細胞SW480和HCT-116的增殖，誘導其凋亡，降低β-連環蛋白和c-myc的水平，誘導凋亡誘導因子和活性氧簇的表達，具有較好的抗結直腸癌作用。

但是，刺槐素在一定濃度范圍內可能具有促腫瘤增殖作用。司玲玲等[10]在人乳腺癌T47D細胞中發現，刺槐素在0.001～10 μmol/L濃度范圍內具有雌激素作用，可明顯升高S期和G2/M期的細胞比例及增殖指數，同時增加細胞增殖抗原標志物Ki67 mRNA的表達。Ren等[11]的研究表明，刺槐素通過激活細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)/磷脂酰基醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/AKT和細胞周期蛋白信號通路，促進乳腺癌MCF-7細胞的增殖。上述研究提示刺槐素可能具有促進乳腺癌細胞增殖的作用。

2 治療心血管疾病的作用

心血管疾病的死亡率高居世界首位[12]，其患病率和病死率仍在不斷上升[13]，因此尋找有效治療藥物具有重要意義。多項研究表明，刺槐素可用于治療心血管疾病[14-16]，這可為刺槐素的臨床應用提供理論基礎。Chang等[17]發現，刺槐素可通過減少心肌梗死面積和纖維化面積，改善心肌細胞凋亡，以及抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和PI3K/AKT信號通路來改善小鼠左心室功能并緩解心臟重塑，從而對心肌梗死小鼠發揮保護作用。Wu等[18]在大鼠心肌細胞和心肌成纖維細胞H9C2中發現，刺槐素通過減少促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的裂解，增強抗Caspase-3活性，抑制促炎細胞因子Toll樣受體4和白細胞介素(interleukin，IL)-6釋放，以及增加抗炎細胞因子IL-10分泌，從而對缺氧/復氧損傷的心肌細胞發揮保護作用。Liu等[19]發現，刺槐素可以抑制炎癥細胞因子Toll樣受體4、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的釋放，減少缺血/再灌注損傷誘導的心肌細胞凋亡，緩解缺血/再灌注損傷所致的室性心律失常，縮小心室纖顫和梗死面積，并改善心臟功能。Li等[20]在電流鉗模式下研究發現，刺槐素可顯著抑制心房肌細胞的超快激活延遲整流K+電流(Ikur)及暫時外向K+電流(Ito)，且刺槐素(3或10 mol/L)可明顯阻斷卡巴膽堿誘發的乙酰膽堿活化的K+電流(IkAch)，從而延長動作電位持續時間，但是在干預劑量為30 mol/L及100 mol/L時，刺槐素對其他心肌離子流(INa、ICaL和IK1)均沒有抑制作用，說明其作用具有選擇性。該學者進一步發現，刺槐素可呈劑量依賴性地減少房顫的發生，延長有效不應期，而對校正的QT間期沒有顯著影響。Wu等[21]發現，刺槐素可通過抑制Caspase-3活化和Bax蛋白表達，以及增加Bcl-2蛋白表達，明顯減少高氧化型LDL誘導的人EA.hy926細胞凋亡和壞死；刺槐素還可顯著下調氧化型LDL誘導的Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,KEAP1)表達，并可通過上調MsrA、核轉錄因子紅系2相關因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2 )、血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)、TRX和沉默信息調節因子1表達來降低細胞內活性氧簇水平，從而增強細胞的抗氧化能力，由此推測刺槐素可能參與Nrf2/KEAP1或MsrA相關途徑。該學者進一步在動物模型實驗中發現，刺槐素可使采用西方飲食喂養的載脂蛋白E基因缺陷小鼠體內促炎癥因子IL-6和TNF-α濃度顯著降低，同時上調膜轉運蛋白 ATP結合盒轉運蛋白A1、HDL受體和ATP結合盒轉運蛋白G1水平，加速肝臟對膽固醇的逆向轉運，這表明刺槐素具有治療動脈粥樣硬化相關疾病的應用前景。

3 抗炎作用

研究表明，刺槐素對肺損傷、哮喘、關節炎等多種炎癥性疾病均具有改善作用[22-24]。Sun等[25]發現，刺槐素可調節與抗氧化有關的基因的表達，包括誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide,iNOS)、COX-2、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和HO-1表達，降低炎癥因子水平與炎性細胞數量，通過抗氧化作用和抗炎作用對敗血癥導致的急性肺損傷發揮治療作用。Wu等[26]在小鼠體內及體外實驗中發現，刺槐素可通過增強細胞核因子促紅細胞生成素2和HO-1活性，降低肺組織中TNF-α和IL-1β表達，抑制活性氧簇產生，減輕肺組織水腫，減輕脂多糖誘導的細胞損傷。Huang等[27]發現，刺槐素可明顯降低支氣管炎細胞中IL-6、IL-8、細胞間黏附分子1、嗜酸細胞活化趨化因子1的水平，進而減輕氣道高反應，減少肺組織杯狀細胞增生，從而發揮治療支氣管炎癥性疾病的作用。Chen等[28]發現，在IL-1β誘導的成纖維樣滑膜細胞中，刺槐素可抑制p38和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的磷酸化，減少MMP-1、MMP-3、MMP-13的表達，表明刺槐素具有抗關節炎的作用。研究顯示，NF-κB的過度激活及單核細胞趨化蛋白1的過表達均可加重哮喘[19]。錢艷等[29]通過在人氣道平滑肌細胞(human airway smooth muscle cells，HASMCs)中發現，刺槐素可能通過抑制NF-κB通路活化，減少TNF-α誘導的HASMCs合成并可減少HASMCs中單核細胞趨化蛋白1及其mRNA的表達水平，從而減輕炎癥反應，這為哮喘的治療提供了新思路。Li等[30]發現，刺槐素可呈劑量依賴性地抑制肺炎球菌溶血素的溶血活性及低聚物的形成，從而降低肺炎球菌溶血素的毒力；其進一步通過小鼠模型證實刺槐素可以顯著降低支氣管肺泡灌洗液中的炎癥因子(γ-干擾素和IL-β)水平，減輕肺損傷。研究顯示，刺槐素可激活Nrf2通路，上調抗氧化蛋白HO-1、NAD(P)H醌脫氫酶1和SOD表達，抑制叔丁基過氧化氫誘導的活性氧簇產生，減少炎癥介質COX-2、iNOS分泌，同時刺槐素通過抑制p38、JNK和ERK1/2磷酸化，下調MMP-13、MMP-9和MMP-3蛋白表達，減少椎間盤細胞外基質降解，從而減輕椎間盤變性[31]。Ren等[32]發現，刺槐素可通過減少一氧化氮、γ-干擾素、iNOS分泌，下調IL-1β、TNF-α、IL-6表達，減輕結腸的黏膜結構損失、潰瘍病變和炎癥浸潤，緩解體重減輕、出血性腹瀉和結腸長度縮短等癥狀，從而對潰瘍性結腸炎發揮治療作用。

多項研究發現，刺槐素還具有類抗生素作用[33-34]。Jeong-Dan等[35]發現，刺槐素單獨或者與其他抗生素聯合使用均可抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長。Komape等[36]發現，除了對金黃色葡萄球菌的生長有明顯的抑制作用，刺槐素還對糞腸球菌、大腸桿菌和綠膿桿菌有一定的抑制作用。More等[37]發現，刺槐素對放線菌和白色念珠菌也有抑制作用。刺槐素還可通過抑制分選酶A蛋白活性來抑制金黃色葡萄球菌的生長[38]。此外，Zhao等[39]發現，刺槐素可通過阻斷Kv1.3(一種電壓門控鉀離子通道蛋白)通道，抑制人T淋巴細胞的激活，有效改善T淋巴細胞介導的自身免疫性遲發型超敏反應。Rauf等[40]發現，刺槐素通過介導外周及中樞機制，在動物模型中顯示出較強的解熱鎮痛作用。

4 治療腦血管疾病的作用

腦血管疾病具有發病率高、致殘率高、病死率高等特點，嚴重影響人們的生活質量，尋找有效的防治藥物具有重要意義。Lin等[41]發現，在紅藻氨酸誘導的神經退行性大鼠模型中，刺槐素可減少海馬區神經元死亡，抑制小膠質細胞活化，減少谷氨酸釋放，防止興奮性氨基酸引起的神經毒性作用。Ha等[42]發現，刺槐素可通過下調iNOS和COX-2表達，抑制脂多糖誘導的一氧化氮和前列腺素E2合成，以及抑制NF-κB活性來降低TNF-α和IL-1β的水平。進一步體內實驗發現，刺槐素可以明顯抑制神經炎癥模型大鼠小膠質細胞激活，減少腦缺血模型大鼠神經元細胞死亡，從而發揮神經保護作用。Kim等[43]發現，刺槐素能夠抑制黑質與大腦皮層多巴胺神經元的衰退與減少，減少一氧化氮、前列腺素E2和TNF-α等炎癥因子的釋放，從而明顯縮短帕金森模型鼠的旋轉與不自主運動時間。馬志等[44]發現，刺槐素對局灶性腦缺血小鼠再灌注損傷有預防作用，其機制可能與刺槐素抑制小膠質細胞的增殖及激活，從而抑制小膠質細胞活化后的炎癥信號級聯反應有關。鄭建君等[45]通過動物實驗研究發現，刺槐素通過抑制轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1、Smad3 mRNA和蛋白的表達，來抑制 TGF-β1/Smad3 信號通路，從而改善小鼠神經缺損癥狀，同時可減輕腦細胞壞死固縮、空泡樣變，且保持神經元細胞的結構完整性，這提示刺槐素對急性腦梗死大鼠具有較強的神經保護作用。牛曉珊等[46]在動物實驗中研究發現，刺槐素可通過上調血腦屏障緊密連接主要結構蛋白Occludin、Claudin-5及緊密連接蛋白1的表達，降低血腦屏障的通透性，從而在腦缺血再灌注損傷中發揮神經保護作用。

5 刺槐素的其他作用

與其他黃酮類藥物一樣，刺槐素還具有多種作用。Kwon等[47]發現，刺槐素通過增強葡萄糖轉運蛋白4向質膜的轉運來增加2-脫氧D葡萄糖的攝取并呈劑量依賴性，同時通過增加細胞內鈣濃度來激活Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ-腺苷酸活化蛋白激酶途徑，提示刺槐素可作為抗糖尿病藥物，但還需要后續的動物實驗進行驗證。研究顯示，刺槐素通過降低血清氨基轉移酶活性，IL-6、TNF-α和NF-κB水平，以及微管組織蛋白1、輕鏈3-Ⅱ、磷酸化p38、p62和JNK的表達，保護肝臟免受D-半乳糖胺和脂多糖的毒性作用的影響[48]。還有研究顯示，刺槐素通過顯著增加總抗氧化能力和降低丙二醛、尿酸和肌酐水平來改善腎缺血再灌注損傷[49]。

6 小結和展望

近年來，天然藥物由于易獲取、生物活性高、結構獨特等特點，受到越來越多的關注。刺槐素作為天然的黃酮類藥物，在腫瘤、心血管疾病、腦血管疾病、炎癥性疾病等疾病中均發揮重要作用，但因其結構復雜、價格昂貴、水溶性差、生物利用度低等諸多因素的影響，現有研究多集中于細胞實驗和動物實驗，尚缺乏人體試驗，給進一步臨床應用及系統研究開發造成巨大困難。因此，雖然刺槐素是一種具有臨床應用潛力的藥物，但是尚需要對其藥理結構、作用機理及分子生物學機制等進行深入研究，并開展多種疾病模型及大樣本試驗，以充分發掘其潛在價值，為其進一步臨床應用奠定基礎。