Williams綜合征的臨床特點及診療研究進展▲

常雅新 馮 剛，2 馬丙祥，2 史文麗，2 鄭 宏，2

(1 河南中醫藥大學兒科醫學院，河南省鄭州市 450046； 2 河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科，河南省鄭州市 450008)

【提要】 Williams綜合征(WS)是7號染色體上26～28個基因缺失所致的先天遺傳性疾病，是一種罕見的先天遺傳性疾病。該病表現為精靈樣面容、神經認知功能障礙、精神心理異常、視聽功能異常及運動功能障礙，常合并心血管系統疾病、高鈣血癥、消化系統疾病、泌尿系統疾病。該病臨床表現多樣，目前WS的確診需借助基因檢測技術，尚無有效的治療方案，一般通過控制相關并發癥延長患者生存期。本文對WS的病因、發病機制、臨床表現、合并癥、診斷及治療的研究進展進行綜述，以期為相關研究提供參考依據。

Williams綜合征(Williams syndrome，WS)又稱Williams-Beuren 綜合征，是由7號染色體上26～28個基因缺失導致的先天遺傳性疾病，是一種常染色體遺傳的多系統疾病。WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征，伴有神經認知功能障礙、骨骼發育障礙、運動功能障礙和心血管異常[1]。流行病學調查研究發現，WS的發病率約為1/75 000至1/7 500[2]。WS為罕見的發育障礙性疾病，目前尚無有效的治療方案，一般通過控制相關并發癥延長患者生存期。本文就WS的病因、發病機制、臨床表現、合并癥、診斷及治療的研究進展進行綜述，以期為相關研究提供參考依據。

1 病因及發病機制

WS的遺傳學機制于1993年被發現，其發病機制與7號染色體7q11.23基因缺失有關，缺失片段大小為1.5～1.8 Mb，包含26～28個基因，多數患者為典型基因缺失，部分患者為非典型基因缺失[3]。WS作為一種連續基因綜合征，其基因缺失區域易發生基因重組。有學者通過多態性分子標記的單倍型分析發現，2/3的WS患者是由減數分裂過程中同源染色體錯配和7號染色體交叉互換引起的基因缺失，1/3的WS患者是由染色體重排引起的基因缺失[4]。在WS患者缺失的基因中，僅彈性蛋白基因(ELN基因)與WS有明確的基因型-表型相關性，ELN基因編碼的蛋白是組成彈性纖維的蛋白質之一，是主動脈、頸韌帶等組織的主要結構蛋白[5]。WS患者的GTF2I基因和GTF2IRD1基因缺失，則表現為智力障礙、超強的社交能力、焦慮樣行為[6-7]。近年來，不少學者對其他基因靶點(BAZ1B、LIMK1、STX1A和MLXIPL)進行了研究。有證據表明，這些基因靶點與WS表型相關。BAZ1B被認為是人類顱面發育的主要調節因子[8]。LIMK1調節肌動蛋白細胞骨架的組裝和分解，并與WS的視覺空間認知能力有關，LIMK1基因缺失可引起視覺空間能力障礙以及長期記憶能力降低[9]。WS患者的神經精神癥狀和胰島素分泌可能與STX1A基因變異相關[10-11]。MLXIPL基因編碼ChREBP轉錄因子，并參與調節WS患者的葡萄糖和脂質代謝[12-14]。

2 臨床表現

WS患者主要的臨床特點：外觀方面表現為精靈樣面容，身材矮小；神經認知方面表現為智力發育落后，行為表現為高度社會性、破壞性行為等，精神心理方面表現為焦慮、對聲音敏感性增加等；視聽功能方面表現為進行性聽力受損和視覺功能障礙；運動功能方面表現為骨骼關節發育障礙(肌張力低、關節松弛)、眼球運動障礙和步態異常等。

2.1 外觀 以精靈樣面容為主要面部特征。WS嬰兒通常臉頰飽滿，面部輪廓扁平；WS幼兒多表現為牙齒小、牙距寬、咬合障礙；WS兒童多為圓臉、寬前額、蒜頭鼻、眼距寬、放射狀虹膜、眼眶周圍皮下組織飽滿、耳大、人中長、嘴唇寬厚、面頰下垂和小下頜；隨著年齡的增長，WS患者的面部可拉長，鼻梁不再平坦，嘴唇飽滿，微笑時口角寬大[15-16]。不少WS患者存在生長發育障礙，表現為小頭畸形和身材矮小[17]。

2.2 神經及精神系統

2.2.1 神經認知特征：WS患者在神經認知方面表現為語言表達和面部識別能力具有相對優勢，而視覺空間能力障礙和記憶能力障礙[18]。WS患者語言表達能力略強于視覺空間感和記憶能力，接受性語言較表達性或書面性語言發育遲緩，社會語言使用能力較詞匯、語音和句法使用能力差，患者的語言表達能力隨年齡增長逐漸改善[19]。有研究發現，WS患者擁有超強的面部識別能力，而該面部識別能力因人而異，相同年齡的患者的面部識別能力也有差異[20]。WS患者存在視覺空間能力(視覺空間學習和構建能力、視覺空間記憶和視覺辨別)障礙、感覺運動加工和執行功能(行為抑制和規劃能力)障礙[21]，同時有注意力不集中的表現，可能與其聽覺超敏有關[22]。WS患者還常表現出對音樂的酷愛和對某些聲音的迷戀，其在音樂方面的先天優勢可能與病變基因表達的聽覺超敏有關[23]。

WS患者均存在不同程度的智力缺陷，一般為輕度或中度。WS患者智商一般為40～100分，語言智商得分高于非語言智商得分[24]。患者的智商隨年齡的增長而提高，但成年期患者的總體智商通常保持穩定[25-26]。多數學者認為WS患者的智力障礙與其大腦的總體積減小有關，但一項關于認知與腦形態學關系的研究顯示，WS患者的小腦、梭狀回和扣帶回灰質體積相對增加，提示智力障礙并非腦體積減小所致[27]。WS患者的智力障礙可能與其腦部相關區域功能受損有關[28]。

2.2.2 精神心理和行為特征：WS患者具有非社會焦慮型人格、恐懼型人格、超強的社交能力和過度移情的人格特征，成年患者可伴發雙向情感障礙和精神分裂癥譜系障礙，行為問題主要包括對聲音過度敏感、注意缺陷與多動障礙 (attention deficit and hyperactivity disorder， ADHD)[22，29]。焦慮是WS患者最常見的精神心理特征。一項Meta分析結果顯示，WS患者的焦慮發生率為16.5%～82.2%，這可能與不同研究的診斷標準、評估方法、樣本量等不同有關[30]。WS患者相較于普通人群有更高的焦慮發病風險，這可能與WS患者缺失GTF2I基因和GTF2IRD1基因有關[29]，也可能與聽覺超敏有關[31]。WS患者多合并ADHD，兒童、青少年和成人患者均常見[22]。2～6歲患者最突出的行為特征是注意力不集中[29]。有研究報告，19～39歲的WS患者的ADHD發生率高達69%，提示ADHD多可持續到成年[32]。

2.2.3 其他神經系統表現：WS患者睡眠障礙發生率為50%～65%[33]，包括睡眠時間縮短、入睡延遲、頻繁覺醒和睡眠效率降低。兒童患者睡眠困難的問題很常見，部分會持續到成年。Santoro等[34]發現，WS患兒睡前褪黑激素減少，皮質醇水平升高，二者規律變化導致松果體或晝夜節律功能障礙，由此伴發睡眠障礙。有研究報告，WS兒童普遍臥床時間晚，進入安靜狀態所需的時間較長，夜間睡眠時間短，夜間覺醒更多[35]。Abel等[36]發現，WS患兒僅存在夜間睡眠時間減少。

WS合并癲癇較罕見，有學者在1例患有WS合并難治性嬰兒痙攣的典型基因缺失患者的GABRA1基因中發現了一個全新的截斷變異[37]，認為該截斷變異導致癲癇發作。但GABRA1基因不在7q11.23關鍵缺失區域，該變異基因并不能視為WS癲癇發病的基因。

2.3 視聽功能 WS患者的視聽功能普遍受損，表現為遠視、斜視和復發性中耳炎。對于合并斜視和遠視的WS患者，需根據臨床癥狀結合眼科視力評估進行綜合判斷，必要時跟蹤隨訪。60%的WS兒童患者和90%的WS成人患者伴有輕度至中度的感音神經性聽力損失[33,38]，建議6個月至1歲的WS患兒每年進行一次聽力檢查。兒童復發性中耳炎在WS患兒中也很常見[33]。

2.4 運動功能 WS患者常見早期運動功能發育遲緩[33，40]，其通常存在骨骼肌運動障礙，表現為肌張力低下、關節松弛、關節痙攣、骨骼發育畸形(如恥骨前突、脊柱后突、前彎、側彎)，在步態、精細運動和粗大運動、平衡與協調等方面會反復出現異常，且步態和協調功能障礙在成年期仍會持續存在[40]。

3 合并癥

3.1 心血管系統疾病 WS患者常患有先天性心臟病，MRI檢查可幫助確診。因編碼彈性蛋白的基因缺失，WS患者多表現為心血管狹窄性病變，尤其是主動脈瓣上狹窄(升主動脈的一種離散性狹窄)，而主動脈瓣上狹窄是WS患者死亡的主要原因[41]。研究發現，WS青少年或成人患者可發生二尖瓣脫垂和主動脈關閉不全[1]。Collins[42]研究發現，約13.6%的WS患兒的心電圖顯示有不同程度的QTc延長，而在少數猝死的患者中，有60%的患者存在QTc延長。WS患者發生靜脈異常較為罕見，但已有學者對WS合并彌漫性靜脈擴張進行了研究，認為該類靜脈異常很可能與編碼彈性蛋白的基因缺失有關[43]。

3.2 內分泌代謝系統疾病 WS患者常合并高鈣血癥、甲狀腺功能低下、糖尿病、身材矮小和肥胖[44]。此外，有研究表明，WS患者還常合并骨密度降低和肌肉質量下降等問題[45-46]。

3.3 消化系統疾病 WS嬰兒通常表現為喂養困難和過度嘔吐，可能是胃食管反流所致。研究發現，2/3的WS嬰兒平均7.4個月就會出現胃腸部絞痛[47]。便秘在WS患者中也很常見，而慢性便秘可能會帶來直腸脫垂的風險。成年WS患者除便秘外，還深受腹痛的困擾，腹痛可由憩室炎引起，膽石癥、消化性潰瘍少見，胃腸問題會隨患者年齡的增長而呈進行性發展[3]。

3.4 泌尿系統疾病 有研究報告，WS患者可出現腎臟結構異常和功能異常[48]。結構異常包括腎發育不全、重復腎、馬蹄腎、腎囊腫和膀胱憩室，最常見的是膀胱憩室。功能異常包括腎鈣化病、血尿素氮和血肌酐水平升高及膀胱輸尿管反流。腎鈣化病通常繼發于長期存在的高鈣血癥，而膀胱輸尿管反流可致反復尿路感染。

4 診斷方法

4.1 WS的臨床診斷 WS為基因雜合缺失所致的多系統遺傳病，若患者表觀異常且發育遲緩、智力障礙，同時合并心血管異常、高鈣血癥、甲狀腺功能低下等問題即可考慮WS。臨床醫師可依據2020年兒童WS健康管理指南和2007年成人WS指南進行WS評估和診斷[33,49]。

4.2 輔助檢查 WS患者的生化內分泌檢查可見血清鈣離子濃度升高、甲狀腺功能減退；心電圖檢查可見各種心律失常，超聲心動圖檢查可見主動脈瓣狹窄、周圍型肺動脈狹窄；血管超聲檢查可見腎動脈狹窄、腹主動脈狹窄。CT、磁共振血管造影和心導管檢查可見心臟及血管其他病變；視力和聽力檢測可發現患者視聽功能受損；多導睡眠監測可發現患者慢波睡眠、呼吸相關的睡眠覺醒增加等。

針對患有先天性心臟病(主動脈瓣狹窄、肺動脈狹窄)的疑似WS患者，需進行基因檢測及表型、基因型分析才能確診。目前常用的診斷技術有熒光定量PCR、染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)、多重連接探針擴增技術(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)等。熒光定量PCR可靠性強、可自動化，而CMA的優勢在于它可以識別典型或非典型基因拷貝數變異，對臨床表現典型或不典型的WS患者均具有診斷價值，MLPA較熒光原位雜交技術價格低廉，可檢測非典型缺失及經熒光原位雜交技術檢測漏診的WS患者[50]。

4.3 鑒別診斷 WS應與其他以特殊面容、發育遲緩、身材矮小、先天性心臟病等為特征的綜合征相鑒別，如7q11.23重復綜合征、脆性X體綜合征，以及同為基因片段缺失導致的遺傳病(如22q11.2缺失所致的心面綜合征、17p11.2缺失所致的Smith-Magenis綜合征等)，上述疾病都可利用基因檢測進行鑒別。

5 治 療

5.1 非藥物治療 建議依據WS患者的病情對其進行精神心理癥狀評估，以確定是否需要對其進行心理治療。對于神經認知和行為異常的WS患者，可采用行為訓練、感覺統合治療，同時配合家庭訓練；對于神經發育缺陷和智力障礙的WS患者，通常需要給予特殊教育訓練、物理治療、語言治療和感覺統合治療；對于合并睡眠障礙或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的WS患者，應進行進一步的檢查、評估，給患者普及睡眠衛生教育知識，必要時應給予藥物干預；對于合并心血管疾病的WS患者，則需要聯合心胸外科對其進行治療，并在術后進行嚴密監測[51]。值得一提的是，本課題組對部分WS患兒采用中醫康復(針灸、推拿、中藥和理療等)療法進行臨床治療，治療后患兒的運動功能、情緒及認知均得到改善。然而，目前尚缺乏中醫康復應用于治療WS的臨床觀察性研究報告。

5.2 藥物治療 對于合并高鈣血癥的WS患者，可調整其飲食，給予口服皮質類固醇或靜脈注射帕米膦酸二鈉，同時應注意預防低鈣引起的佝僂病。甲狀腺功能低下的WS患者需要長期采用甲狀腺激素替代療法。抗精神病藥物對WS患者精神心理方面的相關癥狀均有效果，其中利培酮的使用率較高[52]。然而，有研究發現，抗精神病類藥物和抗抑郁類藥物的副作用較多，如可導致體重增加、引起血脂異常和增加糖尿病易感性，甚至可引發心臟疾病[22]。有學者發現，生長激素缺乏的WS患者對生長激素療法反應良好[53]，即使生長激素缺乏并非導致WS患者身材矮小的主要原因，生長激素治療仍可增加患者的最終身高[54]。

6 小結和展望

WS作為一種難治的多系統遺傳病，臨床表現多樣，目前需借助基因檢測技術確診且只能針對其癥狀進行多學科綜合管理。遺傳咨詢、產前診斷和檢查可預防WS，降低WS的發病率。隨著科學技術的進步，基因治療技術的快速發展為WS的診治帶來了曙光，未來有望通過基因治療技術改善WS患者的生存質量。