基于“心肝同治”探討干預細胞焦亡對冠心病的影響*

王思佳，楊珂，姚文強，韓旭

南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)簡稱冠心病，是以動脈粥樣硬化為特征的心臟病。據不完全統計，目前我國冠心病患者超1 100萬，患病率居高不下[1]，因此及早干預冠心病尤其是防治動脈粥樣硬化越來越重要。動脈粥樣硬化是動脈壁內膜及內膜下發生的慢性炎癥性疾病[2]，發病機制復雜，眾多炎性因子參與其中。現代研究發現，細胞焦亡可以介導并放大炎癥反應，影響動脈粥樣硬化發生、發展進程，此機理與中醫“瘀毒”導致動脈硬化過程類似，因此有學者推測細胞焦亡可能是“瘀毒”痹阻血脈的一種微觀體現[3]。“瘀毒”的產生，中醫認為與心肝關系密切。鄒培源等[4]研究發現，以理氣化瘀解毒為主要功效的心痛舒方劑可抑制動脈粥樣硬化形成，提高冠心病臨床治愈率。因此，筆者欲從“心肝同治”理論入手，探討中藥干預細胞焦亡對冠心病的影響，揭示中醫經典理論的現代醫學內涵，為中醫藥治療冠心病，尤其是防治動脈粥樣硬化提供新思路。

1 “瘀毒”是冠心病“心肝同治”的核心要素

冠心病屬中醫“胸痹”范疇，其病機歷來為研究熱點，當前以氣血陰陽虧虛為本，以痰濕、氣滯、血瘀為標的觀點受到普遍認同，除上述提到的標實外，“毒”這一致病因素逐漸被重視。當前對“毒邪”學說的解讀主要從“瘀毒”和“熱毒”兩方面論述。劉龍濤等[5]提出冠心病“因瘀致毒”的病因病機學說，認為在冠心病病情轉化與加重過程中，“瘀毒”起關鍵作用；李兆鈺等[6]發現，冠心病復雜難治且兇險易變的核心在于熱毒灼傷心絡，繼而提出熱毒學說。基于“瘀阻血脈”貫穿冠心病的發病始終，“毒邪”又是冠心病病情轉化與加重的關鍵，且“瘀毒”的產生與心肝密切相關，故“瘀毒”是冠心病“心肝同治”的核心要素。

1.1 冠心病“心肝同治”的理論基礎胸痹病位雖然在心，但與肝、脾、腎等臟密切相關[7]。心、肝五行屬“母子”關系，經脈循行相互聯系，且生理病理上聯系緊密。①心、肝與血液生成運行關系密切。生理上，“肝者，罷極之本……以生血氣”“奉心化赤”，心肝主血液生成；“肝藏血，心行之”“心主血脈”，心陽心氣溫煦并推動血液，且肝調暢氣機，主疏泄，心肝共助血行。病理上，肝失疏泄，一則心血虧虛，生血不足，日久心肝血虛；二則心血瘀阻，血運不暢，痹阻心胸。②心、肝與精神情志關系密切。生理上，心藏神，肝藏魂，“隨神往來謂之魂”；神魂均需氣血濡養，而心肝主氣血生成，心肝共滋神魂。病理上，“神藏于心，故心靜則神清；魂隨乎神故神昏則魂蕩”，情志所傷，致肝氣郁結，則心神受擾。③心、肝于五行方面，生理上“木火相生”，病理上“母子相及”。若肝木虛，母病及子，則引起心不足之證；若肝木盛，子病犯母，則引起心有余之證[8]。

1.2 “瘀”“毒”之間的關系“瘀，積血也”，離經之血久郁成瘀。“毒，邪蘊不解也”，毒包涵內毒和外毒，本文主要涉及“內毒”。在各種致病因素作用下，機體臟腑功能失調，病理產物郁積體內，日久化毒。“瘀”“毒”關系密切，相互促進影響，互為因果[9]。瘀久可化毒，郗瑞席等[10]認為，瘀久生毒的機理在于七情內傷、六淫邪氣等導致臟腑功能失調，氣血津液代謝失常，脈絡瘀阻，化生內毒。毒久亦致瘀，《圣濟總錄》記載：“毒熱內壅，則變生為瘀血”。清代王清任《醫林改錯》也曾記載：“溫毒在內燒煉其血，血受燒煉，其血必凝”。何廉臣《重訂廣溫熱論》曰：“毒火盛而蔽其氣瘀其血”[11]。“瘀”是病理基礎，“毒”是必然轉歸，從“瘀”到“毒”至“瘀毒”，量變終成質變。“瘀毒”作為“瘀”“毒”的終極產物，不僅具備“瘀”“毒”所有致病特點，而且致病更兇險。劉龍濤等[5]指出，因瘀致毒、毒損血脈、瘀毒互結是冠心病惡化的核心病機。

1.3 “瘀毒”阻心與心肝失調密不可分《素問·痹論》載：“心痹者，脈不通”，心痹的病機主要在于瘀血阻絡。李成等[12]認為，瘀毒理論可以合理闡釋冠心病穩定期和急性期的病機變化，瘀毒是冠心病的主要病機。“瘀毒”的產生與心肝關系密切，一則源于“郁”，“悲哀憂愁則心動”，“悲哀最易傷肝”，憂郁始終貫穿“瘀毒”始末。薛丹等[13]認為，瘀毒始于憂郁，心情抑郁則血運不暢，成瘀成毒，同時瘀毒又是急性期憂郁猝然加重的根源，二者互為病因及加重因素。二則源于“火”：①氣有余便是火。心肝陽氣亢盛，心肝火旺，血熱妄行，血溢脈外，離經之血久郁，形成瘀血，瘀久不僅化毒，而且助火。②五志過極化火。情志所傷，神魂受擾，肝氣不疏，郁而化火，母病及子，終致心肝火旺，煉灼津液，血液黏稠，血行受阻，化生瘀血[14]。③邪郁化火。肝失疏泄，膽汁生成排泄障礙，食物消化受阻，膏濁內生，化生結石，膏濁、結石一方面直接阻滯脈道影響血行，另一方面郁而化火，火邪致瘀，瘀而致毒，毒反致瘀致火，毒瘀火結合。“郁”“火”“瘀”“毒”相互影響，互為因果，此四者產生均與心肝相關，故冠心病治療重點在于調心肝、祛瘀毒。

2 參與細胞焦亡的炎性因子是瘀毒痹阻的微觀體現

細胞焦亡是動脈粥樣硬化機制研究的新熱點。徐璐等[15]研究發現，動脈粥樣硬化的形成、發展以及斑塊的穩定性與細胞焦亡相關性大，通過阻斷細胞焦亡，能減緩動脈粥樣硬化發展，增加冠心病患者生存機會[15]。基于前人研究，筆者發現炎癥反應是細胞焦亡發生的內在動力，炎性因子是炎癥反應的核心，炎性因子雖在中醫范疇無直接對應名詞，但其與“瘀毒”關系密切。于寧等[3]認為，炎性因子是“瘀、毒”的微觀體現。

2.1 細胞焦亡與炎性因子細胞焦亡是細胞新炎性死亡方式，靠調控炎性小體實現。Nod樣受體蛋白3 (Nod-like receptor protein 3，NLRP3)被體內外各種理化因素誘導激活，激活后從而募集pro-Caspase-1 及炎癥小體銜接子凋亡相關斑點樣蛋白形成炎性小體，NLRP3小體活化Caspase-1，Caspase-1既刺激細胞釋放IL-1β、IL-18，擴大細胞炎性反應，又促進GSDMD 基因和蛋白的表達，促進細胞焦亡[16]。目前對細胞焦亡的研究重點放于相關炎性成分的研究，如NLRP3小體、IL-1β、IL-18 等。各種體內外實驗也證明，NLRP3小體/IL-18/IL-1β在細胞焦亡中具有特殊意義。

2.2 “毒”與炎性因子炎性因子在中醫學中屬“毒邪”范疇，毒分外毒與內毒，與冠心病動脈粥樣硬化相關的炎癥因子則對應內毒。劉美之等[17]認為，現代醫學的凝血-纖溶產物、微血栓、炎性因子均可視為“毒邪”[17]，其釋放、致病機理同毒邪致病相似，直接影響疾病的預后轉歸。AS斑塊形成潰爛、炎性細胞浸潤、血栓與毒邪腐筋傷脈相似，故炎癥反應與“瘀毒”致病相似。張瑩等[18]在探究冠心病瘀毒理論與血小板-血栓-炎癥網絡時，通過活血解毒類中藥治療冠心病的藥理作用，既驗證了血小板-血栓-炎癥網絡的合理性，又間接反映“瘀毒”與炎癥的相關性。總而言之，炎癥因子搭建起“瘀毒”與細胞焦亡聯系的橋梁，于寧等[3]認為，參與細胞焦亡的炎癥因子是“瘀毒”痹阻血脈過程的微觀體現，細胞焦亡可通過參與“瘀毒”形成，最終影響AS的發生與發展。

2.3 “瘀”與炎性因子“瘀”是“毒”的病理基礎，《丹溪心法》云：“痰挾瘀血，遂成窠囊。”“瘀”與炎癥因子相關性很強，甘盼盼等[19]研究發現，在AS進展過程中，血瘀日久，醞釀成毒，瘀毒互結與現代醫學AS斑塊炎性病變有相似之處。瘀血是體內外各種因素導致血液循環不暢產生的病理產物，血液黏稠度增高和血小板聚集是瘀血的現代醫學表現形式[20]，這與細胞焦亡發生后炎性死亡、血栓形成異曲同工。徐璐等[15]認為，血流動力學的改變是“瘀”的微觀體現。嚴志強等[21]研究發現，細胞焦亡過程中的炎癥因子IL-1β能損害纖溶系統，促進凝血因子分泌，導致血栓形成，而血栓的形成又可增強炎性反應。

3 “心肝同治”干預細胞焦亡治療冠心病

《明醫雜著·醫論》曰：“凡心臟得病，必先調其肝腎二臟……肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏，此病先求于肝，清其源也。”劉鑫等[22]研究發現，冠心病患者往往心肝同病，臨床除表現心悸、胸悶胸痛外，還有情緒的焦慮不安、煩躁易怒。大部分冠心病患者既往有高脂血癥，高脂血癥與現代肝臟代謝障礙相關。冠心病動脈粥樣硬化形成的危險因素之一是高脂血癥。劉超等[23]研究證實，低密度脂蛋白與冠心病細胞焦亡相關的炎性因子IL-1β水平呈正相關[23]。因此，冠心病的治療不僅要治心，更要心肝同治，以細胞焦亡作為帶入點，更為行之有效。

3.1 疏肝理氣，活血化瘀“瘀毒”始于氣郁。“百病生于氣也”，情志所傷，肝氣失于疏泄，氣機失調，血行不暢，久留成瘀，瘀久化毒，瘀毒互結。臨床選用柴胡、香附、郁金、旋覆花等疏肝解郁藥物，通過調暢氣機，以達活血化瘀通絡之效，具有心肝氣機相求之意，同時也符合現代“雙心”治療模式。段盈竹等[24]發現，氣郁的代表方越鞠丸能防止動脈粥樣硬化的發生發展。周歡等[25]發現，以理氣化瘀為主要功效的心痛舒能抑制動脈粥樣硬化，提升臨床療效。現代藥理學研究表明，柴胡具有解熱、鎮痛、控制血壓、調節血脂及減輕肝損的作用；川芎具有擴血管、降血壓、抗凝等多種作用[26]。

3.2 清肝寧心，瀉火解毒“瘀、火、毒”相互影響，互為因果。心肝火旺，不僅神魂不安，耗傷陰血，煎熬津液，灼傷血脈，成瘀成毒，而且易肝風內動，頭目眩暈，是高血壓相關癥狀表現。筆者認為，心肝火旺、熱毒內生是高血壓病的主要病機。高血壓是動脈粥樣硬化常見的危險因素，與細胞焦亡的發生緊密相關。張依格等[27]認為，雖無直接證據表明細胞焦亡參與高血壓的病理過程，但實驗發現，原發性高血壓患者的血清IL-1β含量較正常人高，推測高血壓與細胞焦亡有相關性，臨床治療應瀉火解毒、清肝寧心，控制血壓。王詩源[28]研究表明，瀉火解毒、清肝寧心是科學治療高血壓病的方法，中藥復方可多靶點治療高血壓。

3.3 解毒活血，化瘀通絡在冠心病的治療中，活血解毒類中藥使用頻次最多。有學者認為，在冠心病的穩定期及“瘀毒內蘊”的活動期，治療應將活血解毒的虎杖、酒大黃作為重點藥物[29-30]。四妙勇安湯、黃連解毒湯等活血解毒方不僅可起治療作用，也起“未病先防”的預防作用。臨床運用活血解毒類中藥治療冠心病動脈粥樣硬化的機制在于，其能抑制炎性因子，減少血管內皮損傷，抗血小板聚集，防止形成血栓，改善血流瘀滯狀態。孫靖[31]發現，解毒活血配方顆粒(虎杖、山楂)與西藥合用能降低超敏C反應蛋白、白細胞介素-6等促炎因子水平。馬曉娟等[32]通過觀察活血解毒中藥對急性心肌梗死大鼠血小板活化及凝血狀態影響的實驗發現，活血解毒組(芎芍膠囊加黃連膠囊)能明顯改善血小板活化指標，從而改善凝血。

4 結語

冠心病動脈粥樣硬化的機制十分復雜，目前醫學尚未完全闡釋清楚。細胞焦亡作為新近發現的細胞炎性死亡方式，成為研究動脈粥樣硬化炎性機制的熱點。筆者發現，細胞焦亡過程中釋放的炎性因子與心肝失調產生的瘀毒相似程度高，且臨床上通過抗炎和化瘀解毒均能達到延緩動脈粥樣硬化形成、治療冠心病的效果。因此筆者從“心肝”角度探索干預細胞焦亡，進而治療冠心病，希望能為中醫臨床治療冠心病提供新思路，并于未來進一步開展實驗，提供基于“心肝同治”理論干預細胞焦亡治療冠心病的現代醫學證據。