體外膈肌起搏對穩定期慢性阻塞性肺疾病病人肺康復影響的Meta分析

陳 婕,耿 敬,汪強濤,李春玉,何金鳳,何 麗,付 沫

長江大學附屬荊州醫院,湖北 434000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺，是一種常見的、可預防和治療的疾病，其特征是持續的呼吸道癥狀和氣流受限，這些癥狀是由于大量接觸有毒顆粒物或氣體而引起的氣道和/或肺泡的異常[1]。2015年，世界COPD成年病人總例數達1.75億人，因此喪失生命的病人有320萬例[2]。COPD具有高患病率、高致殘率、高死亡率、病程長、治療成本高等特點[3-4]，成為全球公共衛生的重大挑戰。肺康復可以減少COPD病人再入院率和死亡率，被列為最具成本效益的治療策略之一[5-6]。呼吸肌鍛煉在肺康復中起著十分重要的作用，膈肌作為主要的呼吸肌，其收縮占吸氣原始動力的75%～80%，但其耗氧量在所有呼吸肌群中的占比<20%[7]。因此，在肺康復中如何鍛煉膈肌顯得尤為重要。體外膈肌起搏(external diaphragm pacing，EDP)由我國首創[8]，在臨床應用已有30多年歷史，應用范圍廣，尤其在呼吸疾病中應用較多[9]。近年來，多篇關于體外膈肌起搏用于COPD穩定期康復并取得良好效果的報道。但大多研究樣本量較小，方法學質量較低，加之觀察的結局指標不完全一致。因此，結論尚具爭議。本研究采用Meta分析體外膈肌起搏對穩定期COPD病人肺功能、生活質量、運動耐量的影響，為COPD臨床肺康復提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

1.1.1 納入標準

研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。研究對象：符合中華醫學會呼吸病學會COPD學組診治規范中COPD診斷指南(2013年修訂版)[10]或當時診斷指南[11]的診斷標準，且處于穩定期。干預措施：對照組實施常規治療或接受其他干預措施，試驗組在對照組治療的基礎上增加體外膈肌起搏治療。結局指標：肺功能[第1秒用力呼氣量(FEV1)、第1秒用力呼氣量占預計值百分比(FEV1%)、第1秒用力肺活量占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)、用力肺活量(FVC)]；生活質量[COPD評估測試(CAT)]；運動耐力[6分鐘步行距離(6MWD)]；動脈血氣分析[血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)]。

1.1.2 排除標準

①研究對象意識模糊、6個月內有心肌梗死發作、惡性腫瘤、存在其他嚴重并發癥等；②無法獲取全文、重復發表、數據不全的文獻、傳統綜述、非RCT研究、動物實驗。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索維普數據庫(VIP)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Database)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、EMbase、PubMed、Web of Science、OVID、the Cochrane Library、醫脈通、世界衛生組織(WHO)官網、英國國立健康與臨床優化研究所(NICE)等有關體外膈肌起搏對穩定期COPD病人肺康復影響的RCT。對檢索文獻的參考文獻進行二次檢索。檢索時限均從建庫至2022年3月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞為：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、肺疾病、COPD、體外膈肌起搏、膈肌起搏；英文檢索詞為：“pulmonary disease/chronic obstructive[MeSH]”“chronic obstructive lung disease；chronic obstructive pulmonary diseases;COAD/COPD/chronic obstructive airway disease/chronic obstructive pulmonary disease;airflow obstruction,chronic/airflow obstructions,chronic/chronic airflow obstructions;chronic airflow obstruction[Tiab]”“external diaphragmatic pacing/EDP/diaphragm pacing[Tiab]”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者根據篩選文獻的納入、排除標準獨立進行文獻篩選，如有分歧，通過小組商討后決定。使用NoteExpress對所檢索文獻進行查重，刪除重復文獻后，閱讀文獻題目及摘要剔除不符合標準的文獻，之后進行全文閱讀，提取一般資料，包括第一作者、發表年份、樣本量、年齡、病程、干預時間、干預措施以及結局指標。

1.4 文獻方法學質量評價

由2名研究者獨立進行評價，使用Cochrane Handbook偏倚風險評估工具[12]對納入文獻進行偏倚風險評估。評價內容共包括7個方面，即隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、對研究結果盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。若完全滿足上述標準，結果發生偏倚風險的可能性最低，質量等級為A級；部分滿足上述標準，結果發生偏倚風險的可能性中等，質量等級為B級；完全不滿足上述標準，結果發生偏倚風險的可能性最高，質量等級為C級。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。對納入文獻進行異質性檢驗，若P>0.1且I2≤50%，選用固定效應模型進行分析；若P≤0.1且I2>50%，需進一步對異質性來源進行分析，當異質性來源不能用臨床異質性和方法學異質性解釋時，選擇隨機效應模型合并效應量。二分類變量采用相對危險度(RR)為效應指標,連續性變量采用加權均方差(MD)或標準化均方差(SMD)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間(CI)。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關文獻566篇，最終納入9篇[13-21]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻方法學質量評價結果

共納入9篇[13-21]文獻,均為RCT，其中5篇[13-15,17-18]研究報告了具體的隨機方法,為低偏倚風險。4項[16,19-21]研究提及隨機分組，但未報道具體方法，為不確定偏倚風險。所有研究均未報告分配隱藏，為不確定偏倚。由于康復干預的性質，無法做到盲法，所有研究實施偏倚均被評估為高風險。研究結果不受盲法影響，測量偏倚被評估為低風險。所有研究結局數據完整。因此，數據完整方面評為低風險。所有研究均未提及選擇性報告和其他偏倚來源，為不確定，見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 肺功能

2.4.1.1 FEV1/FVC

共納入6項[13-14,16-17,19-20]研究，涉及475例病人。異質性檢驗結果顯示，P=0.29,I2=19%，選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組FEV1/FVC高于對照組，差異有統計學意義[MD=4.14，95%CI(2.54,5.74)，P<0.000 01]。見圖3。

圖3 兩組FEV1/FVC比較的森林圖

2.4.1.2 FEV1

共納入5項[13,15,17-18,21]研究，涉及379例病人。異質性檢驗結果顯示，P=0.010，I2=70%，選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組FEV1高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.34，95%CI(0.18,0.49),P<0.000 1]。

2.4.1.3 FEV1%

共納入4項[14,16,20-21]研究，涉及252病人。異質性檢驗結果顯示，P=0.18，I2=39%，選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組FEV1%高于對照組，差異有統計學意義[MD=8.98，95%CI(8.75,9.21)，P<0.000 01]。

2.4.1.4 FVC

共納入研究6項[13-15,17-18,21]，涉及439例病人。異質性檢驗結果顯示，P=0.03,I2=61%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組FVC高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.30,95%CI(0.15,0.44),P<0.000 1]。見圖4。

圖4 兩組FVC比較的森林圖

2.4.2 動脈血氣分析

2.4.2.1 PaO2

共納入4項[13,15,17,19]研究，涉及331例病人，由于游秋煙等[15]的研究PaO2使用單位為kPa，其余3篇為mmHg，故合并效應量選擇SMD。異質性檢驗結果顯示，P<0.000 01，I2=89%，選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組PaO2高于對照組，差異有統計學意義[SMD=0.73,95%CI(0.04，1.43)，P=0.04]。

2.4.2.2 PaCO2

共納入4項[13,15,17,19]研究，涉及331例病人，由于游秋煙等[15]的研究PaCO2單位為kPa，其余3篇為mmHg，故合并效應量選擇SMD。異質性檢驗結果顯示，P=0.07，I2=58%，選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組PaCO2低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.88，95%CI(-1.24，-0.52)，P<0.000 01]。

2.4.3 生活質量

共納入4項[15,18-20]研究，采用CAT評價生活質量，涉及240例病人，異質性檢驗結果顯示，P=0.03，I2=66%，應用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組低于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.91,95%CI(-5.00，-2.83),P<0.000 01]。

2.4.4 運動耐力

共納入4項[13,15,19-20]研究，采用6MWD評價運動耐力，涉及295病人。異質性檢驗結果顯示，P=0.007，I2=78%，選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組6MWD大于對照組，差異有統計學意義[MD=31.13，95%CI(8.46，53.81)，P=0.007]。

2.5 敏感性分析

在合并分析FEV1、FVC、PaO2、PaCO2、CAT、6MWD時存在較大異質性。比較FEV1、6MWD時發現異質性較大，進行敏感性分析，無法排除明顯的臨床異質性，這2項指標的評價應謹慎對待。FVC存在異質性(I2=61%)，考慮與馬晶晶等[18]、林挺巖等[21]的研究有關，剔除2項研究后，異質性較小(P=0.68，I2=0%)；PaO2存在異質性(I2=89%)，考慮與游秋煙等[15]的研究有關，進一步進行敏感性分析，剔除游秋煙等[15]的研究后異質性較小(P=0.83，I2=0%)；在對PaCO2進行分析時，異質性偏大(P=0.07，I2=58%)，進一步進行敏感性分析，剔除楊黎等[13]的研究后異質性較小(P=0.60，I2=0%)；評價COPD病人CAT方面，異質性較大，進行敏感性分析，剔除邢曉莉等[19]的研究，I2從66%降至12%。上述3項指標異質性大可能與具體干預方式、干預時間不同等有關。此外，還可能與納入研究的方法學質量參差不齊有關。

3 討論

3.1 體外膈肌起搏對穩定期COPD病人的影響

3.1.1 體外膈肌起搏對穩定期COPD病人肺功能的影響

COPD是一種以氣道和肺泡異常為特征、氣流受限、不完全可逆的慢性疾病，病人會出現呼吸肌力量、肺功能持續下降。FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC是診斷COPD疾病、判斷病情嚴重程度的客觀指標。本研究結果顯示，試驗組FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC高于對照組，差異有統計學意義，與范子英等[22-23]的研究結果相一致。體外膈肌起搏可通過功能性電刺激引起膈神經收縮，從而改善通氣。COPD病人肺功能減退與呼吸肌收縮能力減弱有關，膈肌是人體重要的呼吸肌，體外膈肌起搏采用電流增加膈神經的興奮性，提高膈肌的收縮力。因此，通過改善膈肌的功能有利于促進肺功能康復。

3.1.2 體外膈肌起搏對穩定期COPD病人動脈血氣的影響

血氣分析是評價COPD肺部情況的指標之一，還可用于評價氧療效果以及呼吸機參數的調整。本研究結果顯示，試驗組PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，這可能與體外膈肌起搏能通過體表電極對膈神經進行功能性、無創性的電刺激,促進膈肌有規律的收縮，以增加通氣量,促進CO2排出有關。納入的研究中，同一研究的試驗組體外膈肌起搏頻率相同，部分COPD病人接受體外膈肌起搏治療時會出現PaO2下降情況。YOO等[24]研究也認為，體外膈肌起搏技術可明顯改善氣道阻塞或肺順應性，同時也增加了呼吸肌氧耗量，加重了呼吸肌做功，導致呼吸肌疲勞。因此，體外膈肌起搏應根據病人個體化情況，做到起搏強度因人而異、循序漸進。

3.1.3 體外膈肌起搏對穩定期COPD病人生活質量的影響

由于COPD病程長且病情反復發作，病人日常生活、工作等方面會受到一定限制，病人治療滿意度較低，常伴有焦慮、恐懼等負性情緒，使得病人生活質量下降。本研究結果顯示，與對照組比較，試驗組能改善COPD病人生活質量。可能因為體外膈肌起搏能有效改善病人的肺功能，減少病人的咳嗽頻率、痰量，改善胸悶、喘氣癥狀，能提高活動耐力，改善睡眠，從而提高生活質量。納入研究中均未提及對COPD病人的心理干預。已有研究表明，肺功能與病人情緒呈正相關[25]。在今后的研究中應注重COPD病人的負性情緒。

3.1.4 體外膈肌起搏對穩定期COPD病人運動耐力的影響

運動耐力下降是COPD主要表現之一,在一定程度上能反映COPD病人的體能水平。COPD病人的6MWD普遍偏低[22]。在諸多觀點中，大部分學者接受的觀點是病人在活動過程中由于氣流阻塞、肺過度充氣及氣體交換障礙導致病人運動受限,而運動受限又致使病人無法進行相關運動,從而造成病人運動能力進一步下降。評估病人的運動耐力，有助于了解病人運動水平及疾病預后評價。本研究使用6MWD對病人運動耐力進行評價，結果顯示，試驗組6MWD長于對照組，說明體外膈肌起搏能提高COPD病人的運動耐力，與王宇等[26]的研究結果一致。

3.2 局限性

外膈肌起搏源于中國[27]，目前在國內多地應用于COPD的肺康復中，但在國外研究較少，故本研究納入文獻均為國內文獻，且本研究納入文獻的數量偏少，無法排除發表偏倚。其中納入9篇文獻中均未報告分配方案及盲法情況，5篇[13-15,17-18]提及具體隨機方法，4篇[16,19-21]僅提及隨機，可能導致選擇、實施等偏倚，總體質量不高。

4 小結

體外膈肌起搏可改善穩定期COPD病人的肺功能、血氣分析、生活質量以及運動耐力。受納入文獻質量限制，結論需更多高質量研究加以驗證。此外，COPD作為慢性疾病，結局指標還應關注病人的膈肌指標、心理健康、營養狀況[28-29]等。在未來的研究中可以聯合更多方案，例如關注病人飲食、聯合有氧運動等，做出全方位、更科學的康復方案。