母乳氣味對減輕新生兒操作性疼痛效果的Meta分析

李宛霖，云 潔，何思穎，周子淇，何 玲

1.成都中醫藥大學，四川 610032；2.成都中醫藥大學附屬醫院

嗅覺是人類基本的生理感覺之一，胎兒嗅覺感受器在妊娠的第8周開始出現，并在孕中期24～28周成熟，從妊娠后期起，胎兒就具有檢測、選擇性編碼、記憶和檢索氣味信息的能力[1]。胎兒出生前就具有識別羊水中氣味的能力，這與母親攝入的食物種類和母親氣味有關[2]。從胎兒期向新生兒期轉換時，新生兒通過嗅覺信號直接接觸母親的乳頭[3]。新生兒出生后，即便沒有任何產后接觸就能夠識別母親身體和母乳中的氣味[4]。母乳氣味刺激可引起新生兒面部活動、呼吸、血氧飽和度和心率等改變[3]。出生30～90 min內，新生兒就能識別嗅覺刺激，并且能夠產生嗅覺記憶[2]。新生兒表現為更喜歡熟悉的母體羊水氣味及母乳氣味，特別是初乳的刺激[5]。疼痛是新生兒面臨的一項嚴重不良刺激，在新生兒重癥監護病房(NICU)，每位患兒每天經歷2～15次有痛感的操作，如足后跟采血、氣管內吸痰和靜脈穿刺[6]。反復的疼痛刺激可能會對早產兒和足月兒產生短期和(或)長期的不良后果[7]。非藥物性干預措施是新生兒疼痛管理的重要組成部分，母乳氣味刺激屬于非藥物性干預措施。雖然新生兒母乳氣味緩解疼痛、維持鎮靜效果的潛在機制尚不清楚，但在幼鼠、幼犬等動物實驗中已經證明了母乳氣味刺激可引起類阿片物質的釋放[3]。因此，推測新生兒母乳氣味刺激可能引起神經肽系統的激活，促進膽囊收縮素的釋放。膽囊收縮素是一種阿片調節物質，可促進生物個體對應激源的適應性，并可通過增強阿片活性而達到鎮痛效果[8]。近年來，國內外已陸續開展母乳氣味減輕新生兒操作性疼痛的效果研究，并將其與其他氣味比較，但目前多處于小樣本的臨床探索階段。本研究旨在總結和評價母乳氣味對新生兒操作性疼痛的干預效果，為臨床應用提供科學的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Database)和維普數據庫(VIP)。檢索時限為建庫至2022年1月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。英文檢索詞為：“infant，newborn/infants,newborn/newborn infant/newborn infants/newborns/newborn/neonate”“milk，human；breast milk/milk，breast/human milk”“odorants/odor/odour/smell/scent”。中文檢索詞為：“新生兒/足月兒/早產兒/極低出生體重兒/超低出生體重兒/嬰兒”“氣味/母乳氣味”。同時追溯納入文獻、主題相關文獻和綜述等參考文獻，以保證查全。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究設計類型：隨機對照試驗(RCT)；②研究對象：新生兒科或NICU住院、無嗅覺障礙、接受致痛性操作且操作前未接受鎮靜或鎮痛藥物的新生兒，包括早產兒和足月兒；③干預措施：干預組在患兒致痛性操作過程中給予母乳氣味刺激。對照組在此過程中給予常規護理/羊水氣味刺激,香蘭素氣味刺激/配方奶氣味刺激/母親氣味刺激/其他母親母乳氣味刺激;④結局指標：疼痛量表評分、哭鬧持續時間。

1.2.2 排除標準

①與其他感官刺激相結合的多模式干預；②研究類型為個案、綜述、專家意見、動物實驗、會議文獻；③重復發表的文獻；④未獲得全文的文獻；⑤文獻中數據不完整或者研究數據無法進行合并分析；⑥非中英文文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

根據文獻的納入和排除標準，由2名評價員通過閱讀標題、摘要及全文，獨立完成對文獻的初步及進一步篩選。兩人共同制定提取數據的表格后，獨立提取數據，完成后交叉核對，如遇分歧則由導師協助判斷。提取內容包括作者、發表年限、發表國家、樣本量、新生兒胎齡、致痛操作類型、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

由2名評價員按照Cochrane手冊[9]針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧則由導師協助判斷。RCT的評價內容包括隨機序列產生、對隨機方案的分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結果盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。

1.5 統計學方法

采用Stata MP 14.0軟件進行數據分析。連續性定量資料采用加權均方差(MD)或標準化均方差(SMD)、95%置信區間(CI)作為效應指標。采用Q檢驗對納入研究間的異質性進行檢驗，若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1且I2>50%，說明各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。通過敏感性檢驗分析異質性來源和研究結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索數據庫獲得相關文獻312篇，經逐層篩選后最終納入10篇文獻[10-19]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征和方法學質量評價

10篇文獻[10-19]均為RCT，共納入769例新生兒，其中早產兒455例，足月兒314例。納入文獻的基本特征見表1。納入文獻偏倚風險評估結果見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

(續表)

圖2 納入文獻偏倚風險評估圖

2.3 系統評價與Meta分析結果

2.3.1 疼痛評分

有9篇文獻[10-16,18-19]比較了母乳氣味刺激緩解新生兒致痛性操作的效果。其中8篇文獻[10-13,15-16，18-19]報告了操作中的疼痛評分，8篇文獻[10-16,18]報告了操作后的疼痛評分，量表為PIPP的6篇[10,12-15,19]、DAN的1篇[10]、NIPS的3篇[11,16,18]。在致痛性操作中及操作后的異質性檢驗結果均顯示，P<0.1且I2>50%，選用隨機效應模型進行分析。對照組所采用的氣味包括無氣味[10-13,15,19]、羊水氣味[11,13]、母親氣味[13]、香蘭素氣味[11,15]、配方奶氣味[14,16,18]和其他母親母乳氣味[19]，依據對照組的氣味不同進行亞組分析，對于只含1項研究的亞組進行系統評價。Meta分析結果顯示，①在致痛性操作中及操作后，母乳氣味組的疼痛評分低于無氣味組，差異有統計學意義[SMD=-1.04,95%CI(-1.62,-0.45),P<0.05]、[SMD=-0.46,95%CI(-0.79,-0.14),P<0.05]；②在致痛性操作中及操作后，母乳氣味組與羊水氣味組疼痛評分比較，差異無統計學意義[SMD=-0.14,95%CI(-0.54,0.27),P>0.05]、[SMD=0.10,95%CI(-0.31,0.50),P>0.05]；③在致痛性操作中及操作后，母乳氣味組與香蘭素氣味組疼痛評分比較，差異無統計學意義[SMD=-0.29,95%CI(-1.16,0.57),P>0.05]、[SMD=-0.60,95%CI(-1.36,0.16),P>0.05]；④在致痛性操作中及操作后，母乳氣味組疼痛評分低于配方奶氣味組，差異有統計學意義[SMD=-1.62,95%CI(-1.97,-1.27),P<0.05]、[SMD=-1.69,95%CI(-2.00,-1.38),P<0.05]。系統評價結果顯示，文獻[13]比較了足跟采血中及采血后母乳氣味組與母親氣味組的疼痛評分，差異無統計學意義(P>0.05)；文獻[19]結果顯示，在接種乙型肝炎疫苗過程中母乳氣味組疼痛評分低于其他母親母乳氣味組，差異有統計學意義(P<0.05)。操作中及操作后疼痛評分森林圖見圖3、圖4。

圖3 操作中疼痛評分森林圖

圖4 操作后疼痛評分森林圖

2.3.2 哭鬧時間

5篇文獻[10,13-14,17-18]報告了操作中和/或操作后或鎮痛干預全程的哭鬧持續時間。對照組包括無氣味[10,13,17]、羊水氣味[13]、母親氣味[13]、香蘭素氣味[17]和配方奶氣味[14,18]，依據對照組的氣味不同進行亞組分析。系統評價結果顯示：①1篇研究[10]比較了母乳氣味與無氣味對致痛性操作中及操作后新生兒哭鬧時間的影響。結果顯示，在致痛性操作中母乳氣味組哭鬧時間較無氣味組短，差異有統計學意義(P<0.05)，在致痛性操作后，兩組哭鬧時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。②1篇研究[13]比較了母乳氣味與無氣味、羊水氣味及母親氣味對致痛性操作中及操作后新生兒哭鬧時間的影響，結果顯示，差異均無統計學意義(P>0.05)。③1篇研究[17]比較了熟悉氣味(母乳氣味及熟悉的香蘭素味)與陌生氣味(不熟悉的香蘭素味或無氣味)對致痛性操作后新生兒哭鬧時間的影響，結果顯示，熟悉氣味組哭鬧時間短于陌生氣味組，差異有統計學意義(P<0.05)。④2篇研究[14,18]比較了母乳氣味與配方奶氣味對新生兒哭鬧時間的影響，結果顯示，在致痛性操作中[18]和致痛性操作后[14]，母乳氣味組的哭鬧時間更短，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析。圖中垂直線表示總合并效應量，每項研究對應的空心圓圈表示剔除該研究后剩余研究的合并效應量。若剔除某項研究后的總估值落在總效應量95%CI以外或與總合并效應量相差較大，則表明該研究對合并效應量影響較大。本研究結果顯示，剔除每項研究后結果未發生明顯變化，提示本研究結果較穩定。見圖5、圖6。

圖5 新生兒致痛性操作中疼痛評分敏感性分析

圖6 新生兒致痛性操作后疼痛評分敏感性分析

3 討論

3.1 母乳氣味緩解新生兒操作性疼痛的臨床效果

3.1.1 對疼痛評分的影響

有研究發現，住院新生兒平均每人每天約經歷26次致痛性操作[20]。新生兒對疼痛的生物學感知能力比成人更加強烈持久，且對疼痛具有記憶，疼痛帶來的負面影響可長期存在，甚至造成不良結局[21]。本次Meta分析結果顯示，與常規護理相比較，母乳氣味刺激有助于減輕新生兒致痛性操作過程中及操作后的疼痛程度，這與De Clifford-Faugere等[22]的研究結果一致。新生兒的嗅覺系統比其他感官更加敏感[16],母乳的甘甜氣味能夠轉移新生兒注意力，此時疼痛信號可被與其競爭的心理和環境信號削弱，從而緩解疼痛感,降低疼痛評分[23]。與羊水氣味和母親氣組味組相比，母乳氣味組的疼痛評分沒有明顯變化，可能與新生兒對3種氣味都熟悉有關。且羊水和母乳均來自母親血液系統[24-25]。有研究表明，母乳中7種脂肪酸含量與羊水相似[26]。3種氣味刺激緩解新生兒操作性疼痛的效果及差異尚需要進一步研究。與香蘭素氣味組比較，母乳氣味組在致痛性操作中及操作后的疼痛評分沒有明顯變化(P>0.05)。香蘭素是一種食用調香劑，能夠形成濃郁的奶香氣息，常被用作奶粉添加劑[23]。有研究報告了香蘭素氣味能引起新生兒面部表情和行為的改變，具有一定的鎮靜作用[27-29]。未來尚需更多大樣本、高質量的RCT驗證母乳氣味和香蘭素氣味緩解新生兒操作性疼痛效果的差異。與配方奶氣味組相比，母乳氣味組疼痛評分更低。另外，接受母乳氣味刺激的新生兒在侵入性操作過程中的疼痛評分低于吸入其他母親母乳氣味的新生兒。這可能與新生兒具有記憶和處理氣味信息的能力。因此，在經歷疼痛性操作時，其更偏好于沐浴在熟悉氣味中有關[23]。

3.1.2 對哭鬧持續時間的影響

在侵入性操作中，新生兒最突出的反應是哭鬧，而疼痛刺激是哭鬧最主要的原因[16]。雖然新生兒不具備語言表達能力，但不能否定其個體具有疼痛體驗和需要適當緩解疼痛的可能性[30]。哭聲是新生兒傳達疼痛感受的重要信號。足月新生兒受到疼痛刺激時哭聲較高且頻繁[31]。哭泣會消耗巨大的能量，3～4 min的持續哭泣就會導致新生兒丟失的熱量增加13.2%[32]。本研究結果顯示，與配方奶組相比，接受母乳氣味刺激的新生兒哭鬧持續時間縮短。Nishitani等[33]研究顯示，在足跟采血后母乳氣味組哭鬧持續時間短于配方奶組，與本研究結果一致。新生兒對母乳氣味更加敏感，在新生兒不適或緊張的狀態下，吸入母乳氣味能夠轉移新生兒注意力，起到安撫和鎮靜作用，從而減少能量消耗[4,28]。與羊水氣味、母親氣味或香蘭素氣味刺激相比，給予新生兒母乳氣味刺激，哭鬧持續時間無明顯變化，未來應進一步驗證母乳氣味和不同氣味刺激對經歷疼痛性操作的新生兒哭鬧時間的影響。

3.2 方法學質量評價

10項RCT在盲法方面存在不足，與干預方式的特點有關。由于研究對象是新生兒，干預對象和干預者未設盲，但使研究結果產生偏移的可能性小。隨機分組和分配隱藏方面，4項研究[10,12-13,18]使用計算機軟件，2項研究[15-16]使用隨機列表軟件，1項研究[17]使用隨機數字表，1項研究[11]使用不透明信封，1項研究[14]使用不透明盒子，1項研究報告[19]是隨機分組但未交代具體的隨機方法和分配隱藏方法。

3.3 本研究的局限性

①雖然10項均為RCT研究，但在隨機方法、分配隱藏、盲法方面存在不同程度的缺陷，可能導致選擇偏倚、實施偏倚和測量偏倚的風險；②各研究報告干預措施的時長不一致，測量指標和測量結果的時間點也不完全統一；③部分結局指標納入的研究數量及樣本量較少；④納入研究文獻限定為中文和英文，存在收錄不全的情況。

4 小結

目前，國內外新生兒疼痛管理效果不佳，僅32.5%的疼痛得到了非藥物或藥物鎮痛[34]。疼痛刺激擾亂新生兒的內環境穩態，影響生命體征平穩以及大腦結構發育，導致認知和運動功能下降，降低人口素質，給國家和社會造成嚴重負擔[35]。及時并正確地評估疼痛程度，采取簡便且安全有效的措施干預疼痛是新生兒疼痛管理的重點。母乳氣味刺激作為一種非藥物性鎮痛方法，能夠有效緩解侵入性操作對新生兒造成的疼痛，具有安全、經濟等特點，尤其在母嬰分離的環境中起到重要作用，體現了以患兒為中心的護理理念和人文關懷護理的本質。但目前關于母乳氣味干預新生兒操作性疼痛的高質量RCT仍較少。因此，建議：①研究設計應更加嚴謹，完善隨機分配及盲法；②進一步比較母乳氣味與其他氣味緩解新生兒操作性疼痛的效果；③擴大研究范圍，研究母乳氣味聯合其他非藥物性干預措施對新生兒操作性疼痛的效果；④明確母乳氣味擴散方法、干預時長、劑量和濃度；⑤利用更多客觀檢測手段，如功能性磁共振成像(fMRI)、腦電圖(EEG)、激素水平客觀評價效果;⑥進一步開展對于長期疼痛及遠期效果的研究。