新活素序貫諾欣妥治療心力衰竭有效性及安全性meta分析

雷芾華， 牛敏瑞， 陳金榮

(1復旦大學附屬金山醫院心內科， 上海 201508； 2新疆醫科大學護理學院， 烏魯木齊 830017；3新疆醫科大學第一附屬醫院神經外科， 烏魯木齊 830054)

心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，預后差，病死率高，是心源性猝死的主要原因[1]。隨著我國人口老齡化趨勢的日益嚴重，心力衰竭發病率逐漸升高，成為老年人住院的主要原因，由于老年心衰患者并發疾病更多，心功能更差，心衰更嚴重[2]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(Angiotension receptor neprilysin inhibitor, ARNI)沙庫巴曲纈沙坦(商品名:諾欣妥) 通過抑制腦啡肽酶減緩內源性 腦鈉肽(Brain natriuretic peptide, BNP)降解，間接增加人體內BNP含量，在治療心力衰竭患者取得了較好的臨床效果[3]；PARADIGM-HF 研究發現沙庫巴曲纈沙坦 ( Sacubitril/Valsartan, Sac/Val) 可進一步降低射血分數降低心力衰竭 (Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 患者心血管病死率及心衰再住院率，明顯改善患者生活質量[4]。重組人腦利鈉肽(Recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP) 作為外源性的BNP可以調整體內的神經內分泌水平， 增加局部心肌rh-BNP濃度，目前已廣泛應用于心力衰竭患者的臨床治療[5]。本研究采用meta分析評估新活素序貫諾欣妥治療心力衰竭有效性和安全性，以期為臨床心力衰竭藥物治療提供新的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 研究設計類型為臨床隨機對照試驗(RCT)，無論是否進行分配隱藏及采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象 研究對象為心衰患者；納入標準：(1)所有納入患者均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中心力衰竭診斷標準[6]，具有典型的心衰癥狀和體征；(2)NYHA心功能分級在Ⅱ～Ⅳ級；(3)可耐受ACEI 或ARB類藥物者；(4)臨床資料完整者；排除標準：(1)合并嚴重肝、腎功能不全者(Ccr<30 mL/min)；(2)合并嚴重感染、肺部疾病者；(3)伴有嚴重精神或心理疾病者；(4)對新活素或諾欣妥成分過敏者；(5)動物實驗、綜述、回顧性研究等；(6)文獻應用的結局指標無法提取或計算獲得。

1.1.3 干預方法 所有患者入院后均給予心電監護、吸氧，給予去除誘因及處理基礎疾病等常規治療，予以個性化經指南導向藥物治療；對照組予以β 受體阻滯劑、ACEI或ARB、醛固酮受體拮抗劑等藥物；對照組在給予ACEI或ARB類藥物治療的基礎上加用rhBNP(新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字 S20050033)0.5 mg，用50 mL生理鹽水稀釋后持續泵入24 h ～ 72 h，根據監測血壓水平及時調整泵入速度。觀察組在對照組基礎上停用ARB類藥物(若服用ACEI類藥物，先停用ACEI類藥物 36 h以上)，給予沙庫巴曲纈沙坦鈉(諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20171054)治療，起始劑量每次25 mg，每日2次，根據病人的耐受程度每隔2～4周倍增1次，直至劑量達到維持劑量即每次 200 mg，每日2次。

1.1.4 結局指標 連續型變量：(1)心率、(2)血壓、(3)左心室射血分數(Left ventricular ejection fraction, LVEF)、(4)左心室舒張末期內徑(Left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)、(5)左心室收縮末期內徑(Left ventricular end systolic diameter, LVESD)、(6)N末端B 型 利 鈉 肽 原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)；二分類變量：(1)療效、(2)心衰再入院率、(3)低血壓發生率；療效評價標準：顯效：患者心衰癥狀顯著好轉，心功能改善≥2級；有效：患者心衰癥狀有所改善，心功能改善1級；無效：患者心衰癥狀無改善或惡化，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.1.5 低血壓發生率 登記治療和隨訪期間低血壓發生情況。

1.2 文獻檢索以“血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑”、 “沙庫巴曲纈沙坦”、 “諾欣妥”、 “LCZ696”、 “新活素”、 “重組人腦利鈉肽”、 “重組人腦鈉肽”、 “心活素”、 “心功能不全”、 “心力衰竭”等為中文檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫；以“Sacubitril/Valsartan”、“ARNI”、 “Entresto” 、“Angiotensin-receptor neprilysin inhibitor”、“rh-BNP”、“BNP”、“Recombinant human brain natriuretic peptide”、“Brain Natriuretic Peptide”、 “Nesiritide”、 “Natrecor”、 “B-Type Natriuretic Peptide”、“Heart failure”等為英文檢索詞檢索PubMed、Cochrane library、Embase數據庫，所有檢索均采用主題詞+自由詞方式，查找所有新活素序貫諾欣妥治療心力衰竭的病例對照研究，檢索日期均為建庫至2022年3月20日。

1.3 篩選文獻和質量評價標準由2名研究人員分別篩選文獻，嚴格按照納入及排除標準，當對某一研究有異議時，通過咨詢第3位研究人員，確定是否納入研究。所有納入文獻均采用 Cochrane 干預措施系統評價手冊5.1.0版中的偏倚風險工具對納入研究進行質量評價，質量評估結果見圖 1。

圖1 納入文獻質量評價

1.4 資料提取由2名研究員共同查閱所納入研究全文并提取文獻內容，包括文獻題目、第一作者、發表年份、研究對象、樣本量和結局指標(心率、血壓、LVEF、LVEDD、LVESD、NT-proBNP、療效、心衰再入院率、低血壓發生率)。

2 結果

2.1 檢索結果計算機共檢索出相關文獻2 164篇，經 Endnote 和手動查重后剩余1 536篇，閱讀文題和摘要后篩選27篇，按照文獻的納入及排除標準，閱讀全文后最終納入文獻10 篇[7-16]，均為中文RCTs，共納入 913 例患者，其中研究組449例，對照組464例，納入文章基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價所有納入研究均為RCTs；8篇文章報道了隨機化方法，包括隨機數字表法、隨機分組法；1篇文章提及分配隱藏方法；所有文章統計學方法均正確且結果完整，見圖1。

2.3 meta分析結果

2.3.1 基礎資料分析比較 各研究資料基礎心率、收縮壓、舒張壓、LVEF、LVESD、NT-proBNP相比均無統計學差異；7項研究間基礎LVEDD相比有統計學異質性；采用逐篇排除法進行異質性檢驗，發現去除文獻[8]后，余6項研究基礎LVEDD相比無統計學異質性；meta分析結果顯示，6項研究間基礎LVEDD相比無統計學差異，見表2、3。

表1 納入文獻的基本特征

表2 各研究基礎資料一致性分析

表3 敏感性分析數據列表

2.3.2 治療后心率水平 納入研究中有3篇文章報道了治療1周后心率變化，各研究間異質性較大(P=0.01,I2=78%)；采用逐篇排除法進行異質性檢驗，發現去除文獻[11]后，余2項研究無統計學異質性(P=0.87,I2=0)，采用固定效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療1周后患者心率差異不明顯(加權均數差=-3.85,95%CI:-7.62～-0.07,P=0.05)，見圖2。

2.3.3 治療后LVEF水平 納入研究中有2篇文章報道了治療1周后LVEF變化，研究間無統計學異質性(P=0.91,I2=0)，采用固定效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療1周后患者LVEF水平明顯改善(加權均數差=7.97,95%CI:6.89～9.05,P<0.01)，見圖3；有2篇文章報道了治療2周后LVEF變化，研究間異質性較大(P=0.03,I2=79%)，見圖4；有3篇文章報道了治療6月后LVEF變化，各研究間異質性較大(P<0.01,I2=97%)，采用逐篇排除法進行異質性檢驗，發現去除文獻[15]后，余2項研究無統計學異質性(P=0.62,I2=0)，采用固定效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療6月后患者LVEF水平明顯改善(加權均數差=9.09,95%CI:7.19～10.98,P<0.01)，見圖5。

圖2 治療1周后心率比較

圖3 治療1周后LVEF比較

圖4 治療2周后LVEF比較

圖5 治療6月后LVEF比較

2.3.4 治療后NT-proBNP水平 納入研究中有2篇文章報道了治療2周NT-proBNP變化，研究間異質性較大(P<0.01,I2=100%)，見圖6；有2篇文章報道了治療3月NT-proBNP變化，研究間異質性較大(P=0.02,I2=80%)，見圖7；有3篇文章報道了治療6月NT-proBNP變化，各研究間異質性較大(P<0.01,I2=94%)，采用逐篇排除法進行異質性檢驗，發現去除文獻[7]后，余2項研究無統計學異質性(P=0.10,I2=63%)，采用隨機效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療6月后患者NT-proBNP水平差異不明顯(加權均數差=58.61,95%CI:-138.37～255.60,P=0.56)，見圖8。

2.3.5 治療后LVEDD水平 納入研究中有2篇文章報道了治療2周LVEDD變化，研究間異質性較大(P<0.01,I2=98%)，見圖9；有3篇文章報道了治療6月LVEDD變化，各研究間異質性較大(P<0.01,I2=95%)，采用逐篇排除法進行異質性檢驗，發現去除文獻[15]后，余2項研究無統計學異質性(P=0.12,I2=58%)，采用隨機效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療6月后患者LVEDD明顯縮小(加權均數差=-6.60,95%CI:-9.43～-3.76,P<0.01)，見圖10。

圖6 治療2周NT-proBNP比較

圖7 治療3月NT-proBNP比較

圖8 治療6月NT-proBNP比較

圖9 治療2周LVEDD比較

圖10 治療6月LVEDD比較

2.3.6 治療后LVESD水平 納入研究中有2篇文章報道了治療2周LVESD變化，研究間無統計學異質性(P=0.18,I2=45%)，采用固定效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療2周患者LVESD明顯縮小(加權均數差=-4.16,95%CI:-5.63～-2.68,P<0.01)，見圖11；有2篇文章報道了治療6月LVESD變化，研究間無統計學異質性(P=0.32,I2=0)，采用固定效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療6月患者LVESD明顯縮小(加權均數差=-3.82,95%CI:-4.94～-2.69,P<0.01)，見圖12。

2.3.7 治療有效率 納入研究中有2篇文章報道了治療6月有效率，研究間無統計學異質性(P=0.06,I2=71%)，采用隨機效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療6月治療有效率無明顯差異(RR=1.41,95%CI:0.95～2.09,P=0.09)，見圖13。

2.3.8 心衰再入院率 納入研究中有3篇文章報道了治療6月心衰再入院率，各研究間無統計學異質性(P=0.64,I2=0)，采用固定效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療6月心衰再入院率明顯下降(RR=0.49,95%CI:0.29～0.83,P=0.009)，見圖14。

圖11 治療2周LVESD比較

圖12 治療6月LVESD比較

圖13 治療6月有效率比較

圖14 治療6月心衰再入院率比較

2.3.9 低血壓發生率 納入研究中有2篇文章報道了治療1周收縮壓變化，研究間異質性較大(P=0.000 8,I2=91%)，見圖15；有3篇文章報道了治療6月低血壓發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.84,I2=0)，采用固定效應模型進行meta分析；結果顯示，與對照組相比，新活素序貫諾欣妥組治療6月低血壓發生率無明顯差異(RR=0.71,95%CI:0.39～1.29,P=0.27)，見圖16。

2.3.10 發表偏倚分析 基于治療6月低血壓發生率及治療6月心衰再入院率漏斗圖顯示，漏斗圖形狀基本對稱，可以初步認為，本研究受發表偏倚的影響較小，見圖17、圖18。

圖15 治療1周收縮壓比較

圖16 治療6月低血壓發生率比較

圖17 治療6月低血壓發生率漏斗圖

圖18 治療6月心衰再入院率漏斗圖

3 討論

隨著社會經濟發展和人民生活水平提升，人口老齡化問題越來越突出，心力衰竭作為各種心臟疾病的終末階段，具有較高的發病率和死亡率。神經內分泌系統過度激活在心衰發生和發展過程中具有重要作用，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(Renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)和交感神經系統(Sympathetic nervous system, SNS)異常激活，產生大量神經內分泌因子，引起心室重構導致心衰不斷進展惡化。

目前心力衰竭治療方案有藥物治療和器械治療，藥物治療采用ACEI/ARB、ARNI、β 受體阻滯劑等藥物，可以明顯改善心衰患者的再入院率和預后。LCZ696是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑[17]，LCZ696不僅可以抑制內源性內啡肽酶降解，增加 BNP 濃度，同時具有抑制RAAS系統雙重作用，產生對抗神經內分泌過度激活，達到促進尿鈉排泄、舒張血管，預防和逆轉心室重構治療心力衰竭[18]。PARADIGM-HF試驗研究發現諾欣妥對降低心衰患者死亡及住院風險優于ACEI(依那普利)[19]。因此，2018 年《中華醫學會心血管病學分會心力衰竭指南》推薦用 ARNI 替代 ACEI/ARB類藥物，用于治療射血分數降低心衰患者，以進一步減少患者的病死率[6]；進一步分析發現，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利治療相比，可以明顯降低急性失代償性心衰患者NT-proBNP 水平[20]。

BNP主要存在于心房和心室肌細胞內，具有排鈉、利尿、擴張動靜脈，降低心臟前后負荷作用；BNP還可以抑制RAAS系統和阻斷交感神經過度激活，rh-BNP作為人工合成的內源性激素，同時具有擴張動靜脈、促進尿鈉排泄、利尿作用，降低心臟前后負荷，增加心臟每搏輸出量，有效改善心衰患者臨床癥狀；同時，研究發現rh-BNP還有利于心肌損傷的修復[21]。

本研究通過匯總國內外有關新活素序貫諾欣妥治療心力衰竭的真實世界研究，最終納入10篇文獻進行分析，Meta分析發現與新活素聯合其他ACEI/ARB 類藥物相比，新活素序貫諾欣妥治療心力衰竭在改善 LVEDD、LVESD，提高LVEF水平方面具有更加顯著的療效，且低血壓不良反應發生方面無統計學差異。雖然治療6月NT-proBNP水平無統計學差異，治療6月總有效率無統計學差異，但治療6月患者心衰再入院率明顯降低，差異有統計學意義。

新活素是人工合成的腦利鈉肽，外源性靜脈輸注能夠直接增加人體內 BNP 含量，補充內源性 BNP 缺乏；諾欣妥可通過抑制腦啡肽酶減緩內源性 BNP降解，間接升高人體內源性BNP 含量，從而發揮其治療心力衰竭作用；因此，新活素序貫諾欣妥治療心衰方案能夠發揮強大而持續的作用，顯著優于新活素聯合其他ACEI/ARB 類藥物，能提高患者心功能，改善心室重構，降低心衰再入院率，且不增加低血壓不良反應發生風險，值得臨床推廣使用。