原發(fā)性高血壓孕婦UA、sFlt-1水平變化及對伴發(fā)子癇前期的風險評估價值

趙 杰， 趙 惠， 龔雅晴， 李祥雯

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1產(chǎn)科, 2小兒內(nèi)一科, 3綜合心臟內(nèi)科， 烏魯木齊 830054)

原發(fā)性高血壓(Essential hypertension，EH)孕婦是產(chǎn)科高危人群，其子癇前期(PE)發(fā)生風險較高[1]。有研究報道，10%～15%的孕產(chǎn)婦死亡與PE有關(guān)[2]。因此，早期評估EH孕婦伴發(fā)PE的風險具有重要臨床價值。尿酸(Uric acid，UA)是嘌呤代謝產(chǎn)物，UA高水平表達是EH發(fā)生的獨立危險因素[3]。有研究認為UA可介導EH孕婦全身小動脈痙攣，是造成小動脈硬化的重要因素，或與PE發(fā)生有關(guān)[4-5]。可溶性Fms樣酪氨酸激酶-1(Soluble Fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)是血管活性物質(zhì)抑制物，可抵抗胎盤生長因子及血管內(nèi)皮生長因子功能，干擾滋養(yǎng)層細胞增殖及血管生成，可造成妊娠期高血壓[6]。有研究報道，sFlt-1對胎盤血管生成的影響參與子癇前期發(fā)生[7]。但目前UA、sFlt-1水平是否能預測早期EH孕婦發(fā)生PE的風險，尚缺乏數(shù)據(jù)證實。基于此，本研究選取新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院EH孕婦，通過構(gòu)建模型分析二者預測PE發(fā)生風險的價值，為臨床早期PE篩查提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年10月-2021年6月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院EH孕婦177例為研究對象。納入標準：符合EH診斷標準[8]，孕20周前或妊娠前出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，單胎妊娠，均于新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院進行系統(tǒng)產(chǎn)檢，年齡>20歲且<45歲，孕周≤孕12周。排除標準：合并慢性腎臟疾病、冠心病或嚴重妊娠期并發(fā)癥，存在嚴重臟器功能障礙。177例EH孕婦年齡21～44歲，平均(32.38±5.23)歲；入組孕周6～12周，平均孕周(9.03±1.31)周。另選取同期健康孕婦177例為參照，年齡22～41歲，平均(31.54±4.83)歲；入組孕周7～12周，平均孕周(9.23±1.08)周。EH孕婦與健康孕婦年齡、孕周比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究患者及家屬均知情并簽署同意書，已剔除失訪或因病情嚴重需終止妊娠的孕婦。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 采集空腹靜脈血4 mL，常溫靜置1 h，離心處理(時間10 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min)，取上層清液置于-80℃保存。采用全自動生化分析儀[日立7600-310，批準文號：國食藥監(jiān)械(進)字2011第2401157號]檢測UA水平，試劑盒購自合肥萊爾生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫法檢測sFlt-1水平，試劑盒購自上海瑞番生物科技有限公司。檢測時間為孕12～16周、孕20～24周、孕28～32周、≥孕37周。

1.2.2 干預方法 密切觀察尿蛋白、血壓及癥狀變化，常規(guī)監(jiān)測胎盤功能及胎兒生長發(fā)育，合理搭配營養(yǎng)膳食，注意低鈉飲食，確保睡眠充足。孕20周前給予阿司匹林，50 mg/d，孕36周停藥；若存在靶器官損害或血壓≥150/100 mmHg，則遵醫(yī)囑加用抗高血壓藥物。

1.2.3 PE判斷標準[9]孕20周后出現(xiàn)高血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，伴尿蛋白≥0.3 g/24 h，或隨機尿蛋白(+)或雖無蛋白尿，但伴有下列任意1項：(1)血小板減少(血小板<100×109/L)；(2)肝功能損害(血清轉(zhuǎn)氨酶水平達正常值2倍以上)；(3)肺水腫；(4)新發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常或視覺障礙。

1.2.4 觀察指標 (1)不同孕周EH孕婦與健康孕婦UA、sFlt-1水平；(2)是否發(fā)生PE的EH孕婦相關(guān)資料；(3)EH孕婦發(fā)生PE的影響因素；(4)建立EH孕婦發(fā)生PE的列線圖預測模型并進行驗證；(5)繪制決策曲線分析UA、sFlt-1水平評估EH孕婦PE發(fā)生風險的獲益情況；(6)統(tǒng)計不同UA、sFlt-1表達水平的EH孕婦PE發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學處理應(yīng)用SPSS21.0軟件對所有的數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料使用χ2檢驗，以例(%)表示。采用Logistic回歸分析EH孕婦發(fā)生PE的影響因素；采用R語言4.2.1軟件Decision Curve包構(gòu)建 EH孕婦發(fā)生PE的列線圖預測模型，并繪制校準曲線進行一致性驗證，以風險閾值為橫坐標、凈受益率為縱坐標繪制決策曲線，分析EH孕婦發(fā)生PE的凈受益率。檢驗標準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 EH孕婦與健康孕婦UA、sFlt-1水平變化孕12～16周、孕20～24周、孕28～32周、≥孕37周EH孕婦UA、sFlt-1水平均高于健康孕婦(P<0.05)。見表1。

2.2 是否發(fā)生PE的EH孕婦相關(guān)資料比較177例EH孕婦中有68例發(fā)生PE。發(fā)生PE的EH孕婦年齡≥35歲、體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2、初產(chǎn)、合并妊娠期糖尿病、子癇前期史、原發(fā)性高血壓病程≥3年人數(shù)多于未發(fā)生PE的孕婦，紅細胞壓積、甘油三酯、UA、sFlt-1水平高于未發(fā)生PE的孕婦(P<0.05)。見表2。

表1 EH孕婦與健康孕婦UA、sFlt-1水平變化

表2 是否發(fā)生PE的EH孕婦相關(guān)資料比較

2.3 EH孕婦發(fā)生PE的影響因素分析Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥35歲、初產(chǎn)、合并妊娠期糖尿病、子癇前期史、原發(fā)性高血壓病程≥3年及UA、sFlt-1水平高是EH孕婦發(fā)生PE的獨立危險因素(P<0.05)。見表3、4。

2.4 EH孕婦發(fā)生PE的列線圖預測模型建立及驗證年齡、初產(chǎn)、合并妊娠期糖尿病、子癇前期史、原發(fā)性高血壓病程、UA、sFlt-1預測EH孕婦發(fā)生PE的一致性指數(shù)分別為0.581(95%CI為0.505～0.655)、0.528(95%CI為0.452～0.604)、0.591(95%CI為0.514～0.664)、0.542(95%CI為0.466～0.617)、0.552(95%CI為0.476～0.627)、0.723(95%CI為0.651～0.787)、0.769(95%CI為0.700～0.829)，見圖1。校準曲線顯示，預測值與實際結(jié)果具有較高一致性，見圖2。

表3 賦值方案

表4 EH孕婦發(fā)生PE的影響因素分析

圖1 EH孕婦發(fā)生PE的列線圖預測模型圖

圖2 列線圖預測模型校準曲線驗證

2.5 EH孕婦發(fā)生PE的決策曲線分析當風險閾值為0.10～0.80時，UA、sFlt-1聯(lián)合檢測的凈受益率大于單獨檢測，見圖3。

圖3 UA、sFlt-1水平評估EH孕婦發(fā)生PE的決策曲線

2.6 不同UA、sFlt-1表達水平的EH孕婦PE發(fā)生情況177例患者中UA+/sFlt-1+29例發(fā)生22例，UA+/sFlt-1-58例發(fā)生19例，UA-/sFlt-1+59例發(fā)生20例，UA-/sFlt-1-31例發(fā)生7例。UA+/sFlt-1+患者PE發(fā)生率明顯高于UA+/sFlt-1-、UA-/sFlt-1+、UA-/sFlt-1-(χ2=21.767，P<0.001)。

3 討論

PE為常見妊娠期并發(fā)癥，主要特征為高血壓及蛋白尿，嚴重威脅母嬰健康。有報道顯示，孕婦出現(xiàn)PE相關(guān)癥狀前，胎兒及孕婦的血管內(nèi)皮細胞、免疫系統(tǒng)即已受到不同程度損害[10]。因此，通過尋找客觀輔助指標預測PE發(fā)生風險，在PE出現(xiàn)前進行合理干預，對降低PE發(fā)生率有重要意義。

UA是嘌呤核苷酸在酶作用下分解的最終產(chǎn)物，孕早期由于孕婦腎小球濾過率、腎血流量增加、雌激素水平提高，會增加UA排泄率，導致UA水平較孕前有所降低；隨孕周增加，腎臟對UA的清除能力逐漸降低，導致UA水平逐漸升高，至足月時約達到孕前水平[11]。相關(guān)報道證實，EH患者UA呈高水平表達，且與EH病情程度存在正相關(guān)關(guān)系，其原因可能在于EH患者存在不同程度腎功能損害，導致腎臟排泄UA能力降低，導致UA水平升高[12]。EH患者發(fā)生PE后出現(xiàn)全身小動脈痙攣、內(nèi)皮細胞腫脹、腎小球擴張，進一步降低腎小球濾過率、減少腎血流量，促使UA水平進一步升高[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，UA高水平表達是EH孕婦發(fā)生PE的獨立危險因素，說明通過檢測UA水平或可為臨床及早評估EH孕婦發(fā)生風險提供參考。UA高表達提高PE發(fā)生風險的具體機制為：UA可通過降低內(nèi)皮細胞生成一氧化氮的能力而減少一氧化氮供應(yīng)，并加快血管緊張素分泌，促進腎臟血管收縮，造成水鈉潴留，導致血壓上升[14]；UA高水平表達可加劇氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，促進血小板聚集，導致血壓升高，同時可激活Nalp3、Nod樣受體促使白介素-18、白介素-1β等炎性因子活化，誘導NK細胞、干擾素-γ分泌，激活胎盤滋養(yǎng)層細胞中炎性體，最終可導致不良妊娠結(jié)局。

sFlt-1是胎盤生長因子、血管內(nèi)皮生長因子膜受體，可反映炎癥反應(yīng)導致的內(nèi)皮功能障礙情況，孕早期血清sFlt-1水平偏低且較穩(wěn)定，但合并高血壓患者sFlt-1水平偏高[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PE的EH孕婦sFlt-1水平顯著升高。妊娠過程中滋養(yǎng)細胞會分泌sFlt-1，隨孕周增加，胎盤面積逐漸增大，導致滋養(yǎng)細胞分泌sFlt-1增加，sFlt-1高表達會提高對胎盤生長因子、血管內(nèi)皮生長因子的抑制作用，從而參與PE發(fā)病[16-17]。其機制為，sFlt-1是血管內(nèi)皮生長因子受體1的胞外結(jié)構(gòu)域，可競爭性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子，同時因sFlt-1缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域及保內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域，與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合后無法向細胞內(nèi)傳導信號，從而導致血管內(nèi)皮生長因子喪失活性，形成血管生成障礙[18]；同時sFlt-1與血管內(nèi)皮生長因子相結(jié)合，可阻止一氧化氮合成酶中的Ser1177無法進行磷酸化，抑制一氧化氮合成酶依賴的血管舒張，從而導致血壓上升[19]。已有研究證實，相較于輕度PE患者，重度PE患者血清sFlt-1水平更高，sFlt-1與PE病情程度具有相關(guān)性[20]。本研究分析發(fā)現(xiàn)，在保持其他因素不變的情況下，sFlt-1高水平表達仍是EH孕婦發(fā)生PE的獨立危險因素，提示sFlt-1水平變化與PE的發(fā)生關(guān)系密切。

本研究通過列線圖分析發(fā)現(xiàn)，UA、sFlt-1評估EH孕婦發(fā)生PE的一致性指數(shù)高于年齡、初產(chǎn)、合并妊娠期糖尿病等其他因素，且校準曲線驗證顯示具有較高的精準度、區(qū)分度，表明UA、sFlt-1評估EH孕婦發(fā)生PE風險的價值較高；同時該模型列線圖得分表明UA、sFlt-1在該列線圖預測模型的預測效果中占有更高權(quán)重。本研究顯示，當風險閾值為0.10～0.80時，UA、sFlt-1聯(lián)合檢測的凈受益率大于單獨檢測，提示UA、sFlt-1聯(lián)合檢測對評估EH孕婦發(fā)生PE風險的價值更高；且二者同時高表達時EH孕婦PE發(fā)生率更高，進一步表明UA、sFlt-1聯(lián)合檢測或可用于臨床早期評估EH孕婦PH發(fā)生風險。其原因可能在于，sFlt-1水平持續(xù)升高會造成血管生成失衡，導致子宮螺旋小動脈重鑄不足，誘發(fā)胎盤缺氧、缺氧狀況，增加胎盤微血管形成血栓的風險，且一定程度上減少腎血流量，提高UA水平。因此，同時聯(lián)測UA、sFlt-1水平有助于更全面地分析孕婦相關(guān)情況，指導臨床做出準確判斷。

綜上，EH孕婦的UA、sFlt-1水平較高，二者高表達均為EH孕婦發(fā)生PE的獨立危險因素，臨床可通過檢測UA、sFlt-1水平篩選PE風險較高的孕婦，及時指導臨床早期干預，以降低PE發(fā)生率。本研究局限性在于未對建立的模型進行外部驗證，研究結(jié)果難免存在一定偏倚性，有待臨床進一步選取更多病例證實。