生長激素聯(lián)合GnRHa短效長方案在POSEION 2型患者IVF/ICSI中應用效果評價

李 霞， 喬婉寧， 哈麗代姆·斯迪克， 艾海權, 臘曉琳

( 1新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心生殖醫(yī)學科, 2新疆醫(yī)科大學， 烏魯木齊 830054)

隨著輔助生殖(ART)技術的廣泛應用及國家生育政策的調(diào)整，高齡不孕要求助孕的患者比率越來越高，而隨著年齡的增加，女性卵巢儲備及卵母細胞質(zhì)量明顯下降。與年輕患者相比，高齡不孕患者更易于出現(xiàn)卵巢低反應，近年來對于卵巢低反應患者的識別及管理受到越來越多專家學者的關注[1-2]。2016年Alviggi等[3]在博洛尼亞標準基礎上提出了波塞冬(POSEION)標準，該標準根據(jù)患者年齡、卵巢儲備及既往促超排卵卵巢反應情況將卵巢低反應人群分為4類，即POSEION 1型至4型。其中POSEION 2型患者為高齡、卵巢儲備正常但既往出現(xiàn)非預期卵巢低反應史。非預期的卵巢低反應對患者精神及經(jīng)濟都可能造成明顯壓力，而且可能更加易于出現(xiàn)醫(yī)患矛盾，因此對于這一類患者的助孕方案選擇及管理更應該引起重視。本研究通過回顧性分析2020年1月至2021年9月在新疆醫(yī)科大學學第一附屬醫(yī)院采用促性腺激素激動劑(GnRHa)短效長方案助孕治療的POSEION 2型患者183例的臨床資料，按照添加生長激素與否及添加時機分組，探討生長激素聯(lián)合GnRHa短效長方案應用于POSEION 2型患者的治療效果，旨在為該類患者助孕管理提供更加合理的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2020年1月-2021年9月在新疆醫(yī)科大學學第一附屬醫(yī)院采用GnRHa短效長方案助孕治療的183例波塞冬2型患者的臨床資料，按照是否添加生長激素及生長激素添加時機分為3組：降調(diào)日開始添加生長激素組(A組)68例、Gn啟動日添加生長激素組(B組)60例、未添加生長激素組(C組)55例。納入標準: (1)符合POSEION 2型標準患者：年齡≥35歲， 抗苗勒氏管激素(AMH)≥1.2 ng/mL，竇卵泡計數(shù)(AFC) ≥5個，既往至少1次促超排卵出現(xiàn)非預期卵巢低反應；(2)均采用GnRHa短效長方案促超排卵。排除標準:(1)既往有多囊卵巢綜合征病史或其他內(nèi)分泌疾病；(2)有明顯宮腔形態(tài)異常、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管積水或其他影響妊娠的器質(zhì)性病變；(3)夫妻任何一方染色體異常或其他需行種植前遺傳學篩查(PGT)者。

1.2 促超排卵方案GnRHa短效長方案：治療周期前1周期黃體中期開始每日注射GnRHa短效藥0.1 mg共18～21 d后返院。返院后靜脈抽血了解患者降調(diào)后激素水平，行B超檢查了解卵巢大小、竇卵泡數(shù)目和盆腔情況，結合患者年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、抗苗勒氏管激素(AMH)決定首次Gn及GnRHa短效藥的用量。用藥4～5 d后返院，B超監(jiān)測卵泡，根據(jù)卵泡大小及激素水平適時調(diào)整用藥。根據(jù)卵泡大小每日或隔日1次B超監(jiān)測，當至少有2～3個主導卵泡≥18～20 mm測E2水平?jīng)Q定是否停止注射Gn，并根據(jù)卵泡數(shù)量及血雌二醇(E2)水平確定人絨毛膜促性腺激素(HCG)扳機的用量。注射HCG前監(jiān)測尿促黃體生成素(LH)，對提前出現(xiàn)尿LH峰者應及時修改取卵時間。A組于降調(diào)日開始每日給予生長激素2 IU皮下注射，至Gn啟動日開始改為每日4 IU皮下注射直至HCG日，B組于Gn啟動日開始生長激素每日4 IU皮下注射，C組未添加生長激素。

1.3 關鍵環(huán)節(jié)操作所有患者取卵、胚胎培養(yǎng)、胚胎評分、胚胎移植及黃體支持治療均按照中心標準操作，其中胚胎評分評級按照Peter評分系統(tǒng)[4]統(tǒng)一專人評分。

2 結果

183例患者均按照標準促排后無1例于取卵前取消周期，故納入統(tǒng)計仍然分別為A組68例、B組60例及C組55例。

2.1 基線資料比較3組患者平均年齡、不孕時間、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、基礎促卵泡生成素(FSH)、抗苗勒氏管激素(AMH)及基礎竇卵泡計數(shù)(AFC)均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。組間一般基線資料比較詳見表1。

2.2 3組患者促排卵過程相關參數(shù)的比較C組平均Gn時間及平均Gn總量均高于A、B兩組，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組啟動量低于B組及C組，A、B兩組HCG日≥14 mm卵泡數(shù)、HCG日E2水平及HCG日內(nèi)膜厚度均高于C組，但組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組間促排卵過程相關參數(shù)比較詳見表2。

表1 3組患者一般資料比較

表2 3組患者促排卵過程相關參數(shù)比較

2.3 3組患者實驗室及臨床結局參數(shù)比較A組第二次減數(shù)分裂中期(MII)卵數(shù)、雙原核(2PN)數(shù)、第3天(D3)可用胚胎數(shù)、D3優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及鮮胚移植臨床妊娠率均明顯高于B、C兩組，A組移植取消率明顯低于B、C兩組，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，A組獲卵數(shù)高于B、C兩組，但組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組間實驗室及臨床結局參數(shù)比較詳見表3。

表3 3組患者實驗室及臨床結局參數(shù)比較

3 討論

卵巢低反應(POR)由于ART技術的廣泛應用及各種社會因素影響，其發(fā)生率近年來有明顯增高趨勢，POR是卵巢對Gn刺激反應不良的一種病理狀態(tài)，因病因復雜對其認識過程較為漫長[5-7]，1983由Garcia等首次提出，直到2011年博洛尼亞標準首次定義POR，但在后續(xù)臨床診療中發(fā)現(xiàn)仍然存在較多的缺陷[1,8]。2016年部分學者在該標準的基礎上提出了一種新型的POR識別及管理策略即POSEION標準[5-7]，該標準以患者為導向，同時基于年齡、卵巢儲備及既往卵巢超促排卵反應史將POR分層為4型[3,5-8]。本研究選取其中較為常見同時在臨床中管理較為棘手POSEION 2型患者為研究對象。李歡等[9]研究認為，該類患者既往卵巢超促排卵出現(xiàn)非預期低反應可能與前次促排卵時Gn的類型及劑量有關，及時識別并合理管理或可改善治療結局。本研究與Chinta等[10]報道一致：在及時識別并給予調(diào)整治療方案后，3組患者的平均獲卵數(shù)均在7枚以上，非預期低反應情況大大改善。因此對于POSEION 2型患者及早識別并選擇合適的促超排卵方案可以明顯改善POR結局，從而達到和非波塞冬分類患者相似的妊娠結局。

生長激素(GH)是由腦垂體細胞分泌的一種肽類激素，其發(fā)現(xiàn)與應用已有100余年的歷史[11]，在生殖領域的應用也已達到30余年[12]。有大量研究證明生長激素可能通過增加卵巢內(nèi)胰島素樣生長因子1(IGF-I)和 胰島素樣生長因子2(IGF-II)參與卵泡發(fā)育，并促進卵泡發(fā)育成熟[12-13]，同時生長激素還能通過增強卵母細胞內(nèi)線粒體功能而改善卵子質(zhì)量。也有文獻報道，生長激素可以刺激卵巢顆粒細胞分泌雌激素，增加子宮內(nèi)膜厚度并改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，同時生長激素可促進子宮內(nèi)膜細胞增殖及血管形成從而影響子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IGF-1和整合素β3等內(nèi)膜容受因子表達，提高內(nèi)膜容受性[12-14]。目前已有多項研究表明，在體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(IVF/ICSI)助孕患者應用溫和刺激方案、拮抗劑方案、高孕激素狀態(tài)下促排卵(PPOS)方案促排卵過程中添加GH可改善妊娠結局[11-14]。本研究回顧分析采用GnRHa短效長方案助孕治療的POSEION 2型患者，按照是否添加GH及添加的時機進行分組，對比降調(diào)日開始添加GH、Gn啟動日添加GH及不添加GH患者平均Gn時間、平均Gn總量、HCG日≥14 mm卵泡數(shù)、HCG日E2水平、HCG日內(nèi)膜厚度、MII卵數(shù)、2PN數(shù)、D3可用胚胎數(shù)、D3優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及鮮胚移植臨床妊娠率，結果表明，對于波塞冬2型患者與單純使用GnRHa短效長方案相比，聯(lián)合GH可以降低平均Gn時間及平均Gn總量；降調(diào)日開始添加GH可以提高MII卵數(shù)、2PN數(shù)、D3可用胚胎數(shù)、D3優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及鮮胚移植臨床妊娠率，與文獻[15-17]報道一致：高齡POR患者可以通過添加生長激素改善卵子質(zhì)量，增加2PN受精率及可移植胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，同時可以通過改善內(nèi)膜容受性而提高臨床妊娠率。但本研究發(fā)現(xiàn)，添加生長激素并未明顯增加獲卵數(shù)，與文獻[15-16]報道不一致，可能與本研究樣本量小有關。本研究發(fā)現(xiàn)添加生長激素雖然內(nèi)膜厚度有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義，可能也與本研究樣本量小、研究分層不夠有關。本研究雖發(fā)現(xiàn)生長激素對于薄型子宮內(nèi)膜患者的內(nèi)膜厚度還是有一定增加作用，但因研究樣本量原因，未能進一步分層統(tǒng)計。

對于生長激素添加時機，大部分研究報道在促排卵前6～8周更為合適，但臨床操作過程中發(fā)現(xiàn)，較長時間的生長激素可能增加患者治療成本，同時用藥時間較長，患者依從性較差。本研究于降調(diào)日即促排卵前3周給予降調(diào)藥物GnRHa，同時添加生長激素預處理，患者依從性較好，同樣可以達到較好的臨床治療結局。對于因各種原因未能及時給予生長激素預處理者于Gn啟動日開始仍然可以降低Gn時間及Gn總量。

綜上所述，對于POSEION 2型患者，GnRHa短效長方案可作為常規(guī)促排卵方案，于該方案降調(diào)日開始生長激素預處理可獲得較好的臨床及實驗室結局；對于未能提前生長激素預處理患者，于Gn啟動日開始添加生長激素可減少Gn時間和Gn總量；對于POSEION 2型患者生長激素添加時機在促超排卵前至少3周可能更為合理。但由于樣本量有限，本研究結論還需今后大樣本隨機對照試驗研究來進一步驗證。