利培酮的綠色合成工藝研究進展

薛鑫鑫，張書晴，梁瀟斌，薛浩天，蘇為科，周嘉第

（浙江工業大學長三角綠色制藥協同創新中心，杭州 310014）

利培酮(1)，化學名為3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，分子結構式為：

利培酮是全球最常用的抗精神病藥物之一，與多巴胺能、組胺能等受體有親和力，但與M 受體無親和力。其主要代謝物9-羥基利培酮（9-OHRIS）經腎臟排泄[1-2]。利培酮是由楊森公司開發的，并于1993 年12 月29 日在美國獲得FDA 批準（在美國以RISPERDALTM 銷售），隨后獲得了全世界的接受[3]。它能有效地用于精神分裂情感障礙，抑郁癥伴精神病，以及繼發于一般醫療條件的精神病。雖然研究仍在進行中，但利培酮可能對其他疾病有效，包括強迫癥、精神錯亂、嚴重抑郁障礙、藥物濫用和癡呆癥[4-6]。其活性代謝物9-羥基利培酮或帕利哌酮，以Invega 的商標銷售，并被FDA 批準用于精神分裂癥和分裂情感障礙（單一療法或輔助療法）[7]。

1 利培酮的逆合成分析

利培酮具有長碳鏈，其中包含2 個雙環結構。應采用小分子聚集合成的方法制備。根據雙分子化合物聚集合成的方法，化學鍵斷裂模式為（X、Y、Z代表離去基團，可相同可不同如鹵素Cl、Br等）：

不論是在1 位斷裂還是位置2、3 位斷裂，小分子都有雙環結構，且都為N 原子的親核反應。第1種方法是在位置1斷裂，仲胺親核縮合取代單鹵代烷烴，得到利培酮；第2種方法是在位置2、3位斷裂，氨基在哌啶嘧啶環的側鏈中，然后對二鹵代烷烴親核進攻，得到利培酮[8]。

1.1 利培酮2、3位處斷裂的合成路線

ES2074966 A1描述了其合成路線[9]。該方法涉及新型中間體(5)和(12)的環縮合（DCM 為二氯甲烷，TEA為四乙基銨）：

3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2)與二芐胺(3)胺化，然后芐基氫解得到5。(2,4-二氟苯基)(四氫吡喃-4-基)甲酮(8)進行氧化反應，合成肟在MeOH 中通過KOH 環化，得到6-氟-3-(四氫吡喃-4-基)苯并異噁唑(10)。在MeCN 中用AcCl 和NaI 處理，然后在MeOH 中用Na2CO3處理，得到(11)，經MeSO2Cl 甲酰化得到(12)。在NaHCO3存在下，5 與12 在MeCN 回流中的環縮合得到的利培酮1。該法路線長（化合物2還需另制）、成本高、收率低，不利與工業化。

1.2 利培酮1位斷裂的合成路線

利培酮在1位斷裂，生成的2種化合物可以進一步分解成更小的化合物。化學鍵的斷裂模式和逆合成過程為：

或

根據以上逆合成分析，利培酮的主要中間體為2，或2-(2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-3-基)乙醛(I)和6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(II)。

2 中間體II合成

2.1 合成方法一

該方法以13 為原料，經過N-甲酰化、氯化反應，然后將得到的15 與間二氟苯反應，得到16，再經縮合、分子內環化、脫酰基和鹽化反應得到目標產物[10]。反應式為：

傅克酰基化反應采用間二氟苯作溶劑和反應試劑，大量的間二氟苯價格昂貴；以NaH 為成環縮合劑，條件苛刻；6-氟-3-(1-甲酰基-4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑是一種油類，分離純化困難，總收率僅為4%。

2.2 合成方法二

該方法以13 為原料，通過N-乙氧基甲酰基保護和氯化反應得到20，然后依次通過傅克酰基化、脫酰基、縮合、分子內環化和鹽化反應得到目標產物[11]。反應式為：

傅克酰基化反應還是以間二氟苯作溶劑和反應試劑，增加了成本，使用了劇毒的ClCO2C2H5，總收率僅為30%。

2.3 合成方法三

該方法以13 為原料，依次通過N-乙酰化保護和酰基氯化得到25，再經傅克、脫酰基、縮合、分子內環化和鹽化反應得到目標產物[12]。反應式為：

該方法中，大量使用乙酸酐增加了成本；在環化步驟之后，脫溶劑化和萃取等過程操作復雜，總收率僅為29%。

文獻[13]直接以25 為原料，經傅克、脫酰基、縮合和分子內環化得到產物的堿基自由基，總收率為22.0%。該路線使用二氯甲烷作為溶劑，收率為36%。

王超等在方法三的基礎上，設計了以13 為原料的新工藝操作流程，避免了NaH、ClCO2C2H5等危險試劑的大劑量使用，環合反應使用相轉移催化反應，總收率50%（文獻[11]為30%），操作簡便，反應條件溫和[15]。黃文鋒等同樣改進了羥胺縮合和環合2步，22和鹽酸羥胺加熱回流12 h得Z型23，收率97.3%（文獻[15]為96.9%）；然后在水、甲苯兩相溶劑中和氫氧化鉀反應，與氯化氫成鹽，得到目標化合物[16]。使用水、甲苯兩相溶劑可將最終產品中二聚體雜質的質量分數降低至約1%，收率83.27%（文獻[15]為83.0%）。改進后的工藝操作簡單，2 步總收率高（約80%），質量分數達99%，適合放大生產。

3 中間體2的合成

2的合成，最早是以2-氨基吡啶27和2-乙酰丁酸內酯28 為原料，通過雙分子環加成反應生成29，接著鈀碳催化氫化生成30，隨后鹵化生成[17-18]：

但該工藝第1步反應收率低，故將方法改為將第1步的環合和第3步的氯代合并為一步進行，即生成31 再催化加氫，共2 步反應，路線短、收率高、后處理容易[12]。反應式為：

在制備中間體31時，由于27具親核性的氨基N 會和28 中的酰基和酯基反應，會使反應選擇性不好；POCl3提高了內酯環的活性，反應收率低[19]。

文獻[20]嘗試減少POCl3的用量，用甲苯稀釋的POCl3滴加的方式，以此提高選擇性；后處理僅以甲苯為溶劑萃取操作；改進后收率提到75%。但文獻[21]指出，中間體31的合成路線可以先通過27和28脫水形成亞胺中間體

然后在POCl3的作用下得到中間體31，收率為60%。該工藝中的中間體需要分離純化，生產成本高。

文獻[22]指出，雖然文獻[20]調整了物料配比，收率提高到75%，但POCl3需要在高溫下淬滅，生產上有危險性。

根據動力學分析，POCl3和28反應會生成氯代雜質(Z)-3-(1-氯亞乙基)二氫呋喃-2-酮(32)

即：

投料改為將27 和28 混合液滴入POCl3中，可以提高POCl3的含量來減少其用量，雜質32可降低到9%，收率可提高到80%.

31催化加氫制備2時，文獻[19]采用鹽酸作為溶劑，對設備要求較高，不利于工業化；文獻[23]以甲醇用作溶劑，催化劑易起火。以水為溶劑、醋酸調節酸性，降低了對設備的腐蝕性，提高了安全性，91%收率的顯著高于文獻[19,23]的收率（76%）[20]。

文獻[24]指出，中間體31制備氯代物2主要以鈀炭作催化劑，脫氯雜質3-乙基-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(33)在反應中易生成，影響收率。在文獻[22]中發現，在二氯甲烷、乙醇等有機溶劑中，脫氯雜質

產生明顯。當用水作為溶劑時，鹽酸作為添加劑可以有效抑制33 產生，鹽酸使用越多，33 越少，改進總收率為72%。

4 利培酮的合成路線

4.1 常規路線

在碳酸鈉、碘化鉀和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中通過中間體II 和中間體2 的烷基化反應生成利培酮，收率70%～72%[11-12]。反應式為：

4.2 改進路線

文獻[25]的方法合成利培酮（Pd(PPh3)4為四(三苯基膦)鈀）：

這一過程中最重要的步驟是α-鹵化和stille 反應。反應使用Br2和三丁基(乙烯基)、錫烷和Pd(PPh3)4，在室溫下通過stille 反應進行。特別是化合物38和39在甲醇溶劑中與還原試劑NaBH3CN發生反應效果最好，產率可達88%。在9-硼雙環[3,3,1]-壬烷（9-BBN）和氯鉻酸吡啶鹽（PCC）條件下，烯烴化合物37 可以發生硼氫化和氧化反應生成化合物38。硼氫化反應的優化條件是在四氫呋喃溶液中使用9-BBN。氧化步驟是在原位使用PCC 從氫化硼化合物中獲得目標產物38。最終通過將酮化合物40 與鹽酸羥胺、氫氧化鉀和水回流得到利培酮。

該方法使用了易于去除的揮發性溶劑，收率高、反應條件好、操作簡便，是合成利培酮的一種簡便方法。

5 結束語

總結了利培酮的合成方法，通過對利培酮的逆合成分析，得到2種利培酮的分子斷裂方式。在位置1斷裂的2種分子結構更容易合成，其合成路線又分為路線1 和路線2。路線1 為中間體3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽縮合生成利培酮，總收率25.9%。路線2為中間體2-(2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-3-基)乙醛和6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑還原胺化合成，總收率5.0%。因此，路線1的工藝優化適合工業化生產。盡管利培酮在2005 年開發出了路線2，但國內普遍采用路線1進行工業生產與改進。

隨著利培酮在抗精神病領域的廣泛使用，新的工藝路線還會不斷涌現，相信會開發出更加綠色且適合工業化的方法來為醫藥事業做出貢獻。