無痛纖維支氣管鏡診療鎮靜策略的研究進展

成 洋,范 丹,黃曉波, 2b△

(1.川北醫學院研究生院,四川 南充 637002; 2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 a.麻醉手術中心, b.重癥醫學中心,四川 成都 610072)

無痛纖支鏡診療即給予患者適當劑量的鎮靜鎮痛藥物,使患者進入可逆的意識消失狀態,對診療過程無記憶、無痛苦,蘇醒迅速。既往纖支鏡診療多采用氣道表面麻醉,但是氣道操作的強烈刺激,不僅導致患者難以耐受并且可能發生喉痙攣、血流動力學劇烈波動、心律失常等相關并發癥,也增加了醫生的操作難度[1]。隨著麻醉科與呼吸科的多學科協同發展,提出了更完善的鎮靜思路,對鎮靜藥物使用以及鎮靜深度監測有了新的思考。考慮到纖支鏡診療過程迅速,理想的麻醉鎮靜藥物應該具有誘導快、蘇醒快、呼吸循環抑制弱,安全性高等特點。麻醉仍是一種復雜狀態,精準判斷患者鎮靜深度,指導患者用藥劑量,將有助于提高患者安全性與舒適性。隨著新型麻醉鎮靜藥物的不斷研發,臨床鎮靜策略也不斷更新,本文就現有臨床麻醉鎮靜藥物及鎮靜深度監測方法在纖支鏡診療的應用展開論述。

1 臨床麻醉鎮靜藥物在纖支鏡診療中的應用

1.1 丙泊酚丙泊酚作為短效靜脈鎮靜催眠麻醉藥物,主要通過增強抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)對突觸后GABAA受體的作用,增強突觸后膜的氯離子內流,使神經細胞膜超極化,從而降低神經細胞的興奮性。丙泊酚平均起效時間30秒,峰值作用時間1.5分鐘,作用持續時間3～5分鐘,主要經肝臟代謝,消除半衰期大約為30～60分鐘,最終代謝為不具有藥理作用的葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚[2]。

丙泊酚起效和代謝迅速,且術后患者可以產生欣悅感,加之適用人群廣,具有滴定給藥、單次1.5～2 mg/kg靜脈推注,持續4～12 mg/(kg·h)泵注輸注以及靶控輸注(Target controll infusion,TCI)以達到初始靶位血藥濃度2.5 μg/ml等多種給藥模式,已經成為纖支鏡診療最常使用麻醉藥物之一。丙泊酚不具備鎮痛作用,因此常聯合阿片類鎮痛藥物應用于纖支鏡診療。研究表明,當聯合阿片類藥物應用纖支鏡診療時,與咪達唑侖組相比,丙泊酚組的患者具有更高的耐受性,可以更快地恢復神經功能[3]。丙泊酚TCI模式用于無創通氣的急性呼吸衰竭危重患者的纖支鏡診療,既可以顯著提高患者的耐受能力,又能保留患者自主呼吸并且不明顯改變血流動力學參數[4]。此外,研究表明丙泊酚藥物劑量和濃度與腦電雙頻譜指數(bispectral index,BIS)具有高度相關性,因此使用BIS監測下指導丙泊酚用量具有顯著的臨床實踐意義[5]。在老齡、兒童等特殊患者群體,已經有研究證明BIS指導下應用丙泊酚滴定鎮靜更加精準與安全。

然而丙泊酚注射痛問題突出,其藥代動力學特性受年齡、合并疾病等因素影響,且存在劑量依賴和給藥速度相關的呼吸循環抑制,在老齡患者中尤為突出[6]。此外,丙泊酚沒有拮抗劑,在大劑量、長時間輸注丙泊酚可能出現丙泊酚輸注綜合征,即可能出現代謝性酸中毒、高脂血癥、高鉀血癥、橫紋肌溶解、心律失常、心力衰竭等癥狀,因此臨床應用丙泊酚需注意時長和劑量[7]。

1.2 環泊酚環泊酚于2020年12月上市,是一種新型短效2,6-二取代苯酚衍生物,屬于短效GABAA受體激動劑,由于環丙基的引入,環泊酚與GABAA受體親和力是丙泊酚的5倍。環丙酚經肝臟代謝,代謝為沒有藥理作用的環泊酚與葡萄糖醛酸結合物[8]。

環泊酚起效迅速、蘇醒快速,且效價高,注射痛少,劑量安全窗廣。研究表明全身麻醉中,環泊酚與丙泊酚具有相似的起效時間以及蘇醒時間,術中BIS值變化具有一致性[9]。進一步研究發現誘導階段,環泊酚0.4 mg/kg與丙泊酚2.0 mg/kg鎮靜效應相當,顯著減少麻醉藥物用量,且環泊酚組低血壓發生率低于丙泊酚組[10]。目前環泊酚應用于纖支鏡診療的臨床研究較少,其中一項研究結果再次驗證了當聯合阿片類藥物時兩者鎮靜效果并無明顯差異,但環泊酚注射痛發生率明顯低于丙泊酚,呼吸相關不良事件發生率更低[11]。環泊酚似乎是一種更適用于纖支鏡診療的藥物,但是未來仍需要更多臨床試驗數據支撐其臨床應用。

1.3 依托咪酯依托咪酯是一種咪唑類衍生物,作為非巴比妥類短效靜脈麻醉藥,通過介導調節或直接激活GABAA受體而發揮作用,起到鎮靜催眠、遺忘等作用[12]。單次注射依托咪酯平均起效時間30～60秒,峰值作用時間2分鐘,作用持續時間3～5分鐘,藥物主要經肝臟代謝,消除半衰期(3.8±1.11)分鐘,代謝產物主要是羧酸類。

依托咪酯最顯著的優點在于不釋放組胺以及血流動力學穩定,適用于血流動力學不穩定患者。但是依托咪酯會抑制腎上腺皮質功能,毒害發育期大腦,部分患者還會發生肌肉痙攣,因此不優先考慮持續用藥,主要用于單次0.2～0.6 mg/kg靜脈推注誘導。研究表明,依托咪酯對腎上腺皮質功能的損害遠大于其鎮靜效益,甚至降低危重患者的存活率[13]。研究證明,當依托咪酯及丙泊酚混合應用于纖支鏡診療時,鎮靜效果更佳、蘇醒時間更短,定向力、認知功能恢復快、不良反應發生率低[14]。依托咪酯與丙泊酚復合應用既可以保留各自的優點,又可以減少彼此可能引起的不良反應的發生,因此探討兩種藥物適宜的配伍劑量復合用于纖支鏡診療可能是未來臨床研究的關注熱點。

1.4 右美托咪定右美托咪定是一種選擇性的α2受體激動劑,作用于腦干藍斑、脊髓以及外周α2腎上腺素能受體,具有抗焦慮、鎮痛、鎮靜催眠的特性[15]。右美托咪定平均起效時間10分鐘,峰值作用時間15～20分鐘,作用持續時間2.5～3.5小時,可經肝臟代謝,消除半衰期為2～2.5小時[2],其可代謝為具有不同程度藥理作用的去甲西泮、去甲羥地西泮等產物。

右美托咪定用于鎮靜時均需要優先予以泵注0.5～1.0 μg/kg的負荷劑量,再持續泵注0.2～1.0 μg/(kg·h)維持鎮靜狀態。研究表明,復合阿片類藥物應用于纖支鏡鎮靜時,右美托咪定組較咪達唑侖組鎮靜效果更好,血流動力學更穩定,術后疼痛程度較輕,患者治療舒適度及醫生操作滿意度均較高[16]。然而,右美托咪定可能發生劑量依賴的嚴重心動過緩及低血壓。一項對老年患者的研究表明,當右美托咪定負荷劑量大于0.5 μg/kg時,術中可能出現嚴重低血壓,停止泵注右美托咪定后,其低血壓情況仍會持續一段時間[17]。此外,右美托咪定的代謝時間與年齡正相關,這極大限制了其在接受纖支鏡診療的老年患者中的應用。

1.5 苯二氮卓類藥物

1.5.1咪達唑侖 咪達唑侖通過增強GABA受體活性,介導氯離子大量內流,引起神經元超極化,達到抑制中樞神經系統的作用[18],其具有抗焦慮、催眠、中樞性肌肉松弛和順應性遺忘的特性。咪達唑侖平均起效時間為3～5分鐘,單次給藥后作用持續時間20～80分鐘,主要經肝臟代謝,消除半衰期為1.8～6.4小時[2],其代謝產物羥基咪達唑侖與咪達唑侖具有相似的藥理作用。

研究證實,單次靜脈推注0.05 mg/kg咪達唑侖復合阿片類鎮痛藥使用時,與單用阿片類藥物相比,不引起血流動力學劇烈波動,患者舒適度、遺忘率、滿意率均更高[19]。但是咪達唑侖由于其代謝時間長,且代謝產物仍有藥理作用,因此應該慎用于肝硬化、腎功能衰竭等患者[20]。中華醫學會呼吸病學分會介入呼吸病學學組2019年制定的《成人診斷性可彎曲支氣管鏡檢查術應用指南》推薦咪噠唑侖使用總量不超過10 mg,針對年齡大于70歲患者,咪達唑侖負荷劑量不超過2 mg[21]。此外,由于咪達唑侖作用時間長于其拮抗劑氟馬西尼,發生再次鎮靜的風險不容忽視。既往研究表明咪達唑侖用于纖支鏡診療時,會明顯延長患者清醒時間,恢復神經功能時間顯著延長[22]。

1.5.2瑞馬唑侖 苯磺酸瑞馬唑侖于2020年7月正式上市,它是一種新型水溶性、超短效苯二氮卓類藥物。瑞馬唑侖以咪達唑侖為母體,引入了丙酸甲酯側鏈,可以通過血液中的組織酯酶迅速水解。瑞馬唑侖同樣作用于GABA受體,增加氯離子內流,抑制神經元電活動,產生鎮靜作用。瑞馬唑侖平均起效時間1～3分鐘,峰值作用時間3分鐘,作用持續時間6分鐘,不依賴肝腎代謝,終末半衰期0.75小時,其代謝水解為不具有藥理作用的唑侖丙酸,同時可以被氟馬西尼逆轉其鎮靜作用[23]。

2019年有學者首次將單劑量靜脈推注5 mg瑞馬唑侖與阿片類藥物配伍應用于纖支鏡診療,相比于咪達唑侖組,瑞馬唑侖組患者纖支鏡診療完成率高達80.6%,患者鎮靜平均起效時間更快,蘇醒時間更短,術后神經功能恢復良好[24]。另一項研究進一步發現,纖支鏡治療中應用瑞馬唑侖聯合小劑量舒芬太尼鎮靜,患者發生中度鎮靜程度所需瑞馬唑侖95%有效劑量為0.219 mg/kg,使用氟馬西尼拮抗后,患者平均蘇醒時間為(56±16)秒[25],蘇醒時間明顯縮短。一項研究將成人群體作為研究對象,研究表明,在纖支鏡診療過程中,聯合阿片類藥物維持深度鎮靜情況下,相比于丙泊酚組,瑞馬唑侖組更能維持患者血流動力學穩定,降低術中低血壓及注射痛發生率[26]。另一項復合阿片類藥物進行纖支鏡診療鎮靜的研究中,與右美托咪定相比,瑞馬唑侖的起效時間、蘇醒時間均明顯縮短[27]。

綜上,瑞馬唑侖起效及代謝迅速、對呼吸循環抑制小,且拮抗劑氟馬西尼對其鎮靜效果的逆轉作用優于咪達唑侖,適用于纖支鏡診療的特點,具有廣泛的應用前景。但是其在小兒及老年等特殊群體的具體臨床效益如何,還未有定論。未來仍需多中心、大樣本研究來進一步驗證其安全性以及設定個體化用量。

2 常用鎮靜深度監測方法

智能監測設備將麻醉鎮靜深度監測可視化,不僅有利于控制麻醉質量,又可以控制麻醉藥物的用量,達到最佳麻醉效果,縮短術后蘇醒時間。目前臨床常用的監測設備有BIS、聽覺誘發電位、Narcotrend指數、患者狀態指數(patient state index,PSI)及熵指數(Entropy)等。

2.1 BISBIS是基于腦電圖譜分析出的混合信息擬合數字,是唯一通過美國食品藥品監督管理局批準的無創鎮靜深度監測指標。多項研究表明BIS與改良警覺/鎮靜評估量表、Ramsay鎮靜量表鎮靜等級之間具有高度相關性[28]。BIS與鎮靜藥物產生的鎮靜深度之間具有相關性,尤其與丙泊酚相關性高度一致。BIS監測下丙泊酚鎮靜用于纖支鏡長時間診療可以減少丙泊酚的用量,減少總的不良事件發生,縮短清醒時間[29]。研究表明瑞馬唑侖與咪達唑侖用于鎮靜時由于腦電波β波的表達增加,BIS值處于相對較高水平[30]。另有研究發現,由于右美托咪定藥理作用的特殊性,BIS應該聯合鎮靜評估量表用于監測右美托咪定的鎮靜深度[28]。

2.2 聽覺誘發電位聽覺誘發電位是給予聲音刺激后聽覺傳導通路的生物電活動,可以反應鎮靜藥物對大腦皮層的抑制活動以及皮層下的電活動。其分為腦干聽覺誘發電位、中潛伏期聽覺誘發電位和長潛伏期聽覺誘發電位三個部分。中潛伏期聽覺電位與鎮靜深度相關性更強,與BIS相比,中潛伏期聽覺誘發電位反應更快,更能預測體動,與丙泊酚的藥效學有更好的一致性[31]。但是由于需要給予聽覺刺激,因此不適用于聽力障礙者。此外,聽覺誘發電位容易受肌電活動、電刀干擾以及人為因素影響,因此適用場景較受限。

2.3 Narcotrend指數Narcotrend指數是根據原始腦電圖,經多參數統計與微機處理,將人的意識活動狀態分為了6個階段。A表示清醒,B為鎮靜,C為淺麻醉狀態,D為臨床麻醉狀態,E為深度麻醉,F代表腦電活動消失[32]。Narcotrend指數在臨床上成熟應用于丙泊酚與依托咪酯等鎮靜藥物。

2.4 PSIPSI是一種定量腦電圖指標,通過雙側采集和處理四個通道的腦電圖以此監測患者的大腦活動。全身麻醉患者推薦術中PSI維持在25-50之間,與BIS相比,PSI抗干擾能力更強。PSI與Ramsay評分具有較好相關性,是監測丙泊酚的鎮靜深度可靠指標[33]。

2.5 熵指數熵指數是通過前額采集原始腦電圖以及肌電圖,經過熵運算公式以及頻譜熵運算程序得出的。其分為反應熵(RE)和狀態熵(SE),SE主要反應大腦皮層活動。RE和SE均為量化指標,熵指數與BIS存在良好相關性,目前臨床麻醉推薦術中維持適宜深度應在40～60[34]。

3 總結與展望

無痛診療對減少患者的痛苦體驗、提高依從性以及輔助醫師完成纖支鏡診療起著重要的作用。在舒適化醫療備受矚目的時代,新型鎮靜藥物及醫療設備在為麻醉醫生提供了便利的同時,也提示我們更應重視藥物的適用性及麻醉管理的嚴密性。一直以來無痛纖支鏡診療尚無標準的鎮靜策略,而針對特殊人群纖支鏡的麻醉仍是需要克服的難點,尤其是合并心血管系統疾病等多種合并癥的老年患者,如何在安全性與舒適性的基礎上實現患者鎮靜的有效性,未來需要進一步探索。