老年性耳聾病因及分子機制的研究進展

肖 韻,魏永杰,閆 琳,曹 衛(wèi),徐 艷,楊見明

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,安徽 合肥 230601)

老年性耳聾是老年人口中最常見的感覺缺陷之一,又稱為年齡相關性聽力損失,是指隨著年齡的增長,內(nèi)耳結(jié)構(gòu)逐漸退化,以雙耳出現(xiàn)對稱性、進行性、高頻聽力下降為特點的不可逆的感音神經(jīng)性聽力損失。全球約有4.66億人患有致殘聽力損失,中國聽力殘疾人數(shù)為2780萬,居五類殘疾人之首,而老年性耳聾是聽力殘疾的主要病因,占耳聾人群的一半以上,約為51.6%[1, 2]。老年性耳聾對老年人的生理和心理都造成嚴重影響,它不僅導致日常交流障礙,還會引起抑郁和焦慮等心理癥狀[3]。此外,老年性耳聾可能會增加患癡呆和阿爾茨海默病的風險[4]。近年來,隨著科研的發(fā)展,對于老年性耳聾的認知有了很大的進步。

1 老年性耳聾的病因及病理類型

根據(jù)Schuknecht(1993)聽力測試、病理結(jié)果及不同發(fā)病機制,可將老年性耳聾分為感音型、神經(jīng)型、代謝型、耳蝸傳導型,后來又增加了混合型和不確定型,共六種類型[5]。老年性耳聾的發(fā)病涉及多種因素的相互作用,如遺傳、衰老、噪聲暴露、耳毒性藥物、氧化應激、炎癥、飲食以及其他因素等[6]。

1.1 噪聲暴露環(huán)境噪聲是導致老年性耳聾的重要因素。有研究表明,在衰老過程中內(nèi)耳長期暴露于高強度噪聲,會加速老年性耳聾的進展[7]。噪聲暴露不僅影響毛細胞,還會損傷耳蝸帶狀突觸與螺旋神經(jīng)元[8]。毛細胞和螺旋神經(jīng)元由帶狀突觸連接,帶狀突觸是聽覺通路中的第一個興奮性傳入突觸,是聲音信號傳導的重要節(jié)點。帶狀突觸對噪聲高度敏感,它們的損傷引起與年齡相關的耳蝸突觸病和神經(jīng)疾病,最終導致螺旋神經(jīng)元退化和聽覺中樞功能異常[9]。

1.2 衰老內(nèi)耳的退行性變化主要發(fā)生在感覺毛細胞、螺旋神經(jīng)元以及血管紋和螺旋韌帶[10]。隨著年齡的增加,血管紋和螺旋韌帶退化,導致ATP酶表達下降,耳蝸內(nèi)電位降低甚至喪失[7]。毛細胞衰老變性與關鍵分子過程的變化有關,包括轉(zhuǎn)錄、DNA損傷、自噬、氧化應激以及與機械轉(zhuǎn)導相關的基因表達。在細胞水平上,毛細胞衰老的特征是立體纖毛丟失,體細胞萎縮以及機械性能降低,這表明機械轉(zhuǎn)導和耳蝸擴增的功能下降先于毛細胞丟失并導致ARHL[11]。年齡是螺旋神經(jīng)元存活的最重要預測因子,影響整個生物體衰老的信號通路可能會影響與年齡相關的螺旋神經(jīng)元損失[12]。

1.3 飲食及相關因素研究表明,長期高脂飲食導致氧化應激增加及線粒體功能失調(diào)[13]。在D-半乳糖誘導的衰老大鼠中,高脂肪飲食增加內(nèi)耳中NADPH氧化酶及解偶聯(lián)蛋白的表達,同時也增加了內(nèi)耳線粒體損傷和半胱天冬酶-3 介導的內(nèi)耳細胞凋亡,導致聽力損失[13]。耳蝸是受高血壓影響的靶器官之一,高血壓對血管系統(tǒng)的影響導致耳蝸損傷[14]。高脂血癥可能使血脂代謝紊亂,血液黏滯度升高以及血小板聚集性增強,導致毛細胞及支持細胞破壞,耳蝸神經(jīng)及螺旋神經(jīng)元退行性病變,從而造成內(nèi)耳損傷[15]。

1.4 炎癥最近,越來越多的研究表明炎癥在衰老、藥物和噪音誘導的耳毒性中起關鍵作用[16]。聽力損傷后,炎癥細胞在耳蝸中浸潤和增殖,這些炎癥細胞可以合成和釋放多種促炎細胞因子,如白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[17]。IL-1β和IL-6是屬于白細胞介素超家族的急性炎癥標志物,有助于單核吞噬細胞浸潤以及隨后的彈性蛋白酶和前列腺素的釋放,導致過度炎癥級聯(lián)激活,引起微循環(huán)障礙、組織破壞和最終的聽力障礙[18]。

1.5 其他因素老化過程中,線粒體DNA突變會影響線粒體功能,造成毛細胞和螺旋神經(jīng)元的氧化損傷[19]。腦損傷時,谷氨酸鹽過度釋放損傷耳蝸,引起螺旋神經(jīng)元缺失,導致老年性耳聾的發(fā)生[20]。此外,在老年沙鼠中,耳蝸內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性下降,導致耳蝸內(nèi)電位下降,影響耳蝸正常的生理功能[21]。

2 老年性耳聾的分子機制

老年性耳聾的病理學改變涉及聽覺感受毛細胞缺失、螺旋神經(jīng)元缺失以及血管紋萎縮[22]。老年性耳聾的分子機制十分復雜,包括氧化損傷,線粒體結(jié)構(gòu)與功能損傷、血管紋損傷、線粒體自噬等。

2.1 氧化應激耳蝸老化損傷中活性氧誘導的氧化應激導致螺旋神經(jīng)元和血管紋損傷[23]。活性氧是細胞代謝的有毒產(chǎn)物,是源自分子氧的各種分子和自由基,包括羥基自由基、超氧陰離子、過氧化氫、單線態(tài)氧等,主要由細胞中的線粒體產(chǎn)生[24]。自由基是衰老疾病(包括年齡相關性聽力損失)重要致病因素之一。在衰老耳蝸中,活性氧的增加破環(huán)內(nèi)耳穩(wěn)態(tài),導致毛細胞丟失從而引起聽力損失[25]。此外,在衰老過程中,伴隨著ROS的增加,抗氧化防御系統(tǒng)功能逐漸喪失,保護細胞免受ROS損傷的內(nèi)源性酶(抗氧化酶)的產(chǎn)生減少或功能失調(diào),ROS產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)失衡,加劇氧化應激和聽力損失[26]。

2.2 線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常耳蝸的生理活動極易受線粒體功能障礙的影響[27]。研究表明:與活性氧相關的線粒體功能障礙在耳蝸衰老過程中發(fā)揮核心作用[28]。細胞中ROS主要來源于線粒體,在線粒體氧化呼吸鏈中產(chǎn)生,線粒體結(jié)構(gòu)和功能紊亂會導致ROS積累。與此同時,線粒體DNA是自由基攻擊的主要靶標,其突變會隨著年齡的增加逐漸積累[29]。

2.3 血管紋萎縮血管紋是主要的耳蝸結(jié)構(gòu)之一,它是耳蝸側(cè)壁上高度血管化的分層上皮組織,外部連接基底膜的螺旋韌帶,內(nèi)部連接內(nèi)淋巴液[30]。血管紋可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)淋巴的分泌來維持感覺毛細胞機械電信號轉(zhuǎn)導所需的離子濃度梯度,對耳蝸內(nèi)電位的產(chǎn)生和維持耳蝸穩(wěn)態(tài)至關重要[31]。隨著年齡的增長血管紋出現(xiàn)萎縮,引起聽力損失[32]。

2.4 線粒體自噬線粒體自噬對于細胞存活和耳蝸功能至關重要。線粒體自噬是指通過自噬途徑選擇性降解受損線粒體以維持穩(wěn)態(tài)的過程,是一種重要的線粒體質(zhì)量控制機制,在ARHL病理變化中起重要作用[33]。線粒體自噬與衰老有關,隨著年齡的增長,線粒體自噬相關基因和蛋白的表達減少,線粒體自噬水平降低[34]。實驗顯示,老年小鼠的毛細胞和螺旋神經(jīng)元中受損線粒體增加,自噬體和溶酶體的共定位降低,表明中樞聽覺系統(tǒng)中線粒體自噬損傷。激活線粒體自噬可以促進線粒體降解,延緩細胞衰老,促進毛細胞的存活[35]。

3 老年性耳聾的治療

由于老年性耳聾的損傷不可逆,傳統(tǒng)的治療方式主要是使用聽力放大設備,如佩戴助聽器和植入人工耳蝸[36]。通過應用輔助藥物調(diào)節(jié)內(nèi)耳微循環(huán)來改善聽力是另一種手段。運動及飲食習慣的改變對于延緩ARHL也起到了一定作用。鑒于氧化應激在老年性耳聾中的作用,抗氧化劑及針對氧化應激途徑的分子靶向藥物是近些年的研究熱點[37]。鹽皮質(zhì)激素是老年性耳聾的一種新型治療方式,有望預防和延緩老年性耳聾,但目前處于起步階段[38]。炎癥在年齡相關性聽力損失中的研究很少,但最新研究表明,聽力損失與炎性因子存在相關性,炎癥可能是治療老年性耳聾的一個潛在靶點[39]。此外,針對螺旋神經(jīng)元的損傷修復與再生,基因療法和干細胞療法等生物療法取得了巨大的進步,為老年性耳聾恢復聽力帶來了希望[12]。

綜上,隨著老年人口的增多,老年性耳聾發(fā)病率逐年上升,它不僅影響老年人的身心健康,也對社會經(jīng)濟造成巨大影響。老年性耳聾是由遺傳與環(huán)境等多因素協(xié)同作用的復雜性疾病,盡管近些年來對于老年性耳聾的研究有了很大的進展,但仍然缺乏行之有效的治療手段。研究老年性耳聾的分子機制及致病因素可以為老年性耳聾的干預和治療提供前進方向。