安徽省胸科醫院非結核分枝桿菌肺病菌種分布、臨床特征及耐藥性分析

梅琳 劉盛盛 林文紅 張妍蓓

摘要：目的 分析安徽省胸科醫院非結核分枝桿菌（NTM）肺病的菌種分布、臨床特點及耐藥情況，為NTM肺病防治策略的制定和調整提供參考。方法 選取2021年1月到2022年3月在安徽省胸科醫院就診的呼吸道標本酸性羅氏培養陽性且鑒定為NTM的患者，收集其臨床資料，回顧性分析NTM肺病菌種分布、臨床特點及耐藥情況。結果 分枝桿菌培養陽性菌株共3690株，經菌種鑒定為NTM 302株，分離率為8.2%。其中占比最高的為胞內分枝桿菌（74.5%），其次為膿腫分枝桿菌（13.58%）和堪薩斯分枝桿菌（7.62%）。最終診斷為NTM肺病237例。胞內分枝桿菌肺病老年患者占比高于其他NTM肺病患者（62.4% vs. 42.9%，P ＜ 0.05）。NTM肺病的臨床表現不具特異性，但進一步分析發現胞內分枝桿菌肺病合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）占比高于其他NTM肺病（16.6% vs. 5.4%，P＜0.05）。除堪薩斯分枝桿菌外，其他NTM對一線抗結核藥物的耐藥率較高，但對阿米卡星、克拉霉素的耐藥率低。此外，不同NTM菌種對抗菌藥物的耐藥性存在一定差異。結論 安徽地區NTM分離菌種以胞內和膿腫分枝桿菌為主，胞內分枝桿菌肺病與其他NTM肺病在人口學特點、臨床特征和耐藥性上具有一定的不同之處，NTM對常用抗結核藥物具有較高的耐藥性。本項研究為安徽地區NTM肺病防控和臨床治療用藥選擇提供了參考，具有臨床指導價值。

關鍵詞：非結核分枝桿菌；菌種鑒定；流行病學；臨床特征；耐藥性

中圖分類號：R978文獻標志碼：A

Analysis of strain distribution， clinical characteristics and drug resistance of non-tuberculous Mycobacterium pulmonary disease in Anhui Chest Hospital

Mei Lin 1， 2， Liu Shengsheng 2， Lin Wenhong2， and Zhang Yanbei1

（1 The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022;

2 Anhui Chest Hospital， Hefei 230022）

Abstract Objective The strain distribution， clinical characteristics and drug resistance of nontuberculous Mycobacterium （NTM） pulmonary disease in Anhui Chest Hospital were analyzed to provide reference for the formulation and adjustment of prevention and treatment strategies of NTM pulmonary disease. Methods Patients with positive acid roentgen culture of respiratory specimens and identified as NTM attending Anhui Chest Hospital from January 2021 to March 2022 were selected， and the distribution， clinical characteristics and drug resistance of NTM pulmonary disease were retrospectively analyzed. Results A total of 3690 culture-positive strains of Mycobacterium were identified as 302 strains of NTM by strain identification， with an isolation rate of 8.2%. The highest percentage of these was Mycobacterium intracellulare （74.5%）， followed by Mycobacterium abscessus （13.58%） and Mycobacterium kansasii （7.62%）. The final diagnosis of NTM pneumopathy was 237 cases. The proportion of elderly patients with intracellular mycobacterial lung disease was higher than that of patients with other NTM lung diseases （62.4% vs. 42.9%， P<0.05）. The clinical presentation of NTM lung disease was not specific， but further analysis revealed that the proportion of intracellular mycobacterial lung disease combined with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） was higher than that of other NTM lung diseases （16.6% vs. 5.4%， P<0.05）. Except for Mycobacterium kansasii， the resistance rate to first-line antituberculosis drugs was higher in other NTM， but low in amikacin and clarithromycin. In addition， there were some differences in the resistance of different NTM strains to antibacterial drugs. Conclusion The NTM isolates in Anhui area are mainly Mycobacterium intracellular and Mycobacterium abscessus， and the Mycobacterium intracellular pneumonia has certain differences from other NTM pulmonary diseases in terms of demographic characteristics， clinical features and drug resistance， and NTM has a high resistance to commonly used anti-tuberculosis drugs. This study provides a reference for the prevention and control of NTM lung disease and clinical treatment drug selection in Anhui， and has clinical guidance value.

Key words Non-tuberculous mycobacteria; Strain identification; Epidemiology; Clinical characteristics;

Drug resistance

非結核分枝桿菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）是指除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌外的一大類分枝桿菌的總稱，至今已發現NTM菌種約190余種[1]。NTM普遍存在于天然水源和土壤等環境中，僅少數致病，屬條件致病菌，其引起肺部病變稱為NTM肺病[1]。由于NTM肺病的致病過程和臨床表現與肺結核較為近似，容易誤診為肺結核甚至耐藥肺結核，繼而反復誤治[2]。近年來，我國NTM感染呈現上升趨勢[3-5]，已成為重要的公共衛生問題。

由于NTM菌種分布存在明顯地域差異[1，6-8]，因此及時跟進各地區NTM流行現狀、致病特點及耐藥性分析，對指導病情防控及臨床診療具有重要意義。目前，安徽地區的相關研究仍較為缺乏。本研究旨在分析在安徽省胸科醫院就診的NTM肺病菌種分布、臨床特征及耐藥情況，為該地區NTM肺病防治策略的制定和調整提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2021年1月—2022年3月在安徽省胸科醫院住院或門診就診的患者，對其中疑似分枝桿菌感染者的痰或支氣管灌洗液標本進行酸性羅氏培養，經分離鑒定為NTM的病例。本研究已獲得安徽省胸科醫院倫理委員會批準（K2021-013）。

1.2 試劑與儀器

試劑：酸性羅氏培養基、對硝基苯甲酸（PNB）選擇性培養基（珠海貝索生物技術有限公司），早期分泌蛋白（MPB64）抗原檢測試劑盒（杭州創新生物檢控技術有限公司），16S RNA編碼基因及熱休克蛋白65（hsp65）編碼基因引物合成及測序測定（上海生工生物工程有限公司），微孔板法藥敏試驗檢測試劑盒（珠海銀科醫學工程股份有限公司）。儀器：BACspreaderTM1100c細菌超聲分散計數儀（廣東體必康生物科技有限公司），YK-909分枝桿菌微孔板藥敏讀儀（珠海銀科醫學工程股份有限公司），YK-96小型全自動移液平臺（珠海銀科醫學工程股份有限公司）。

1.3 研究方法

1.3.1 菌種鑒定

（1）參照《結核病實驗室檢驗規程》[9]進行操作，采用結核分枝桿菌早期分泌蛋白（MPB64）抗原和對硝基苯甲酸（PNB）選擇性培養基對培養陽性菌株進行初步鑒定。初判定為NTM的條件是對硝基苯甲酸（PNB）選擇性培養基有細菌生長或結核分枝桿菌早期分泌蛋白抗原檢測結果為陰性。（2）利用分子診斷技術進行進一步菌種鑒定，采用16S RNA編碼基因及熱休克蛋白65（hsp65）編碼基因方法，分析鑒定至菌種水平。將16S RNA編碼基因及熱休克蛋白65（hsp65）編碼基因測序序列提交網站（https：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi）進行同源性比較確定菌種。

1.3.2 NTM肺病患者人口學特點及臨床特征分析

NTM肺病患者納入標準：（1）根據《非結核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[1]，確診為NTM肺病患者；（2）對于多次痰或支氣管灌洗液樣本培養陽性且鑒定為同一菌種的只納入首次資料進行分析。排除標準：（1）資料不完整者；（2）NTM定植者。記錄NTM肺病患者的性別、年齡、居住地等人口學資料，分析人口學特點。記錄患者吸煙史、合并癥、臨床癥狀、胸部影像學等臨床資料，分析臨床特征。

1.3.3 藥物敏感試驗測定

采用液基微孔板法進行14種抗菌藥物的藥物敏感性測定，判讀標準參照藥敏檢測試劑盒說明書執行。不同藥品的最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）判讀耐藥的標準為：米諾環素：≥8 μg/mL；磺胺甲唑：≥80 μg/mL；多西環素：≥8 μg/mL；加替沙星：≥1 μg/mL；乙胺丁醇：≥2.5 μg/mL；阿奇霉素：≥16 μg/mL；妥布霉素：≥16 μg/mL；頭孢西?。骸?0 pg/ml；利福平：≥6 μg/mL；利福布汀：≥2 μg/mL；利奈唑胺；≥32 μg/mL；莫西沙星：≥8 μg/mL；克拉霉素：≥16 μg/mL；阿米卡星：≥64 μg/mL。

1.4 統計學處理

采用SPSS 24.0軟件進行數據的統計學分析。平均年齡用±s表示，分類變量用例數及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NTM分離率與菌種分布

分枝桿菌培養陽性菌株共3690株，全部進行菌種鑒定，去除重復株后，鑒定出NTM 302株，分離率為8.2%。包括8個菌種，其中胞內分枝桿菌225株（74.5%），占比最高，其后依次是膿腫分枝桿菌41株（13.6%）、堪薩斯分枝桿菌23株（7.6%）、鳥分枝桿菌8株（2.6%）、緩黃分枝桿菌2株（0.7%）、戈登分枝桿菌、龜分枝桿菌和偶發分枝桿菌各1株（0.3%），見圖1。

2.2 NTM肺病患者人口學特點

根據《非結核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》，排除NTM定植患者65例，共237例患者診斷為NTM肺病，其中胞內分枝桿菌所致181例，膿腫分枝桿菌所致33例，堪薩斯分枝桿菌所致17例，鳥分枝桿菌所致6例。

237例NTM肺病患者最小年齡20歲，最大年齡89歲，平均年齡（62.5±13.6）歲，其中60歲以上老年人占比最高（57.8%）。男女性別比為1.14：1，地域分布主要在安徽中部地區（64.1%）。居住地構成包括城鎮150例（63.3%），農村87例（36.7%）。感染胞內分枝桿菌和其他分枝桿菌肺病患者在性別、地域分布和城鄉分布之間均差異無統計學意義（P＞0.05），而在年齡分布上具有統計學差異，胞內分枝桿菌肺病老年患者占比高于其他分枝桿菌肺病患者（χ2= 9.997，P=0.005），見表1。

2.3 NTM肺病患者臨床特征

NTM肺病的臨床癥狀無特異性，常表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、氣喘、發熱等；常有吸煙史、肺結核病史及合并支氣管擴張癥等；影像特點包括結節、多發空洞、薄壁空洞、支氣管擴張等，見表2。進一步比較發現，胞內分枝桿菌肺病合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）和氣喘癥狀占比高于其他分枝桿菌肺?。é?值分別為4.490和4.953，P值分別為0.034和0.026），而合并糖尿病和發熱的占比低于其他分枝桿菌肺?。é?值分別為4.490和4.953，P值分別為0.034和0.026）。

2.4 NTM耐藥情況（表3）

對237株NTM進行藥物敏感試驗發現，NTM菌株對部分抗菌藥物表現出高耐藥率，如米諾環素、磺胺甲惡唑、多西環素的耐藥率均超過90%；而阿米卡星、克拉霉素的耐藥率均低于10%。不同菌種對不同抗菌藥物的耐藥率不一，如膿腫分枝桿菌對乙胺丁醇（97.0%）、利福平（97.0%）、利福布?。?0.6%）、加替沙星（90.9%）和莫西沙星（30.3%）的耐藥率高于其他NTM；堪薩斯分枝桿菌對頭孢西?。?00.0%）和妥布霉素（94.1%）的耐藥率高于其他NTM；鳥分枝桿菌則對阿奇霉素（66.7%）和利奈唑胺（50.0%）有著更高的耐藥率。

3 討論

3.1 NTM分離率與菌種分布

安徽省位于我國華東長江三角洲地區，人口眾多，地形地貌齊全，南北差異較大。NTM菌種分布存在明顯的地域差異，因此，分析安徽地區的NTM肺病流行特點、臨床特征及耐藥情況對該地區NTM肺病防治策略的制定和調整具有重要意義。

2010年第五次全國結核病流行病學調查數據顯示NTM分離率為22.9%[10]，各省市NTM分離率之間亦存在較大差別，云南省2009～2015年為1.27%～2.00%[11]，北京地區2003年的分離率為4.8%[12]，廣東地區2018—2021年的分離率為28.01%～31.68%[13]。本研究中NTM的分離率為8.2%，地域因素可能是導致這些差異的主要原因。之前包訓迪等[14]研究發現2015～2016年安徽省NTM的分離率為4.03%，本研究的分離率約是其2倍。近年來安徽省NTM分離率增加的原因尚不確切，可能與檢驗技術的提高、人群健康意識的增加、人口老齡化、免疫抑制藥物和環境暴露增加有關。盡管NTM的分離率并不完全代表NTM病的患病率，但本地區分離率的增加至少提示現階段該地區NTM病疫情可能被低估，需要相關部門給予足夠的重視。

由于氣候及地理的差異，我國各地區主要NTM菌種分布也存在不同。如廣州地區優勢菌種主要是膿腫分枝桿菌和鳥、胞內分枝桿菌[13， 15]，北京地區優勢菌種是胞內分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌[12]，我國東部地區的優勢菌種是胞內分枝桿菌[16]，西部地區的數據缺乏。本研究中占比最高的菌種仍為胞內分枝桿菌（74.5%），其次為膿腫分枝桿菌（13.6%）和堪薩斯分枝桿菌（7.6%），與2015-2016年我省報道的主要NTM菌種種類基本一致，說明近幾年安徽地區NTM主要菌種未發生明顯變化，對胞內和膿腫分枝桿菌的防治仍是預防和臨床工作的重點。目前，關于NTM地區分布差異的原因尚未明確，仍需進一步開展大規模流行病學調查和相應機制的研究。本研究中除外重復株后共鑒定出NTM菌株302株，但根據指南[1]最終診斷NTM肺病患者237例，包括胞內、膿腫、堪薩斯和鳥分枝桿菌肺病。這提示患者呼吸道樣本分離出NTM后，臨床醫師需要仔細鑒別是感染還是定植，以決定是否啟動抗NTM治療，以最大限度避免抗菌藥物的暴露。

3.2 NTM肺病患者人口學特點

本研究中237例NTM肺病患者平均年齡（62.5±13.6）歲，其中60歲以上老年人占比最高（57.8%），與先前文獻[12， 17]報道一致。男女性別比為1.14：1，主要在安徽中部地區（64.1%）。這提示安徽中部地區的60歲以上老年人NTM更加易感，在疫情防控中應重點關注。由于安徽省胞內分枝桿菌占絕對主導，因此本研究進一步比較了感染胞內分枝桿菌和其他分枝桿菌肺病患者的人口學資料特點，發現在性別、地域分布和城鄉分布之間均差異無統計學意義

（P＞0.05），而在年齡分布上具有統計學差異，胞內分枝桿菌肺病老年患者占比高于其他分枝桿菌肺病患者（P＜0.05）。這提示臨床上發現老年疑似分枝桿菌肺部感染的患者，除需常規考慮肺結核外，NTM肺病亦需警惕，尤其是胞內分枝桿菌感染。

3.3 NTM肺病患者臨床特征

研究發現NTM肺病可表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、氣喘、發熱等[1， 18]，其影像特征包括肺結節、空洞、支氣管擴張等[1， 19-20]。支氣管擴張占比較高，且肺部空洞以多發和薄壁空洞最為常見，與先前報道一致[20]，往往顯示出肺組織結構的嚴重損壞。NTM肺病臨床癥狀及影像特點與肺結核相比無特異性，且抗酸染色亦陽性，無菌種鑒定結果的情況下， 可長期被誤診為肺結核。因此，快速準確鑒定NTM，對疾病的早期診斷、早期治療、改善預后具有重要意義。與之前研究結論一致，NTM肺病多發生于結構性肺病的基礎上，如支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、肺結核、塵肺等[20]。進一步比較胞內分枝桿菌肺病和其他分枝桿菌肺病的臨床特點發現：胞內分枝桿菌肺病合并COPD和氣喘癥狀占比高于其他NTM肺?。≒＜0.05）。研究表明COPD患者是其他慢性呼吸系統疾病（囊性纖維化除外）患者感染NTM風險的15.7倍[21]，且COPD感染NTM的死亡率比未感染者高1.43倍[22]，因此COPD患者需排查是否合并NTM感染。研究發現胞內分枝桿菌較其他分枝桿菌更易感染COPD患者，其發病機制尚不清楚，但至少提示安徽地區COPD患者合并胞內分枝桿菌感染的現象應引起足夠的重視。本研究還發現胞內分枝桿菌肺病患者合并糖尿病的占比低于其他分枝桿菌肺病（P＜0.05）。糖尿病是一種多因素代謝疾病，可誘導氧化應激、炎癥改變和免疫功能障礙[23]，研究發現2型糖尿病及相關并發癥會顯著增加NTM疾病的風險[24]，但尚缺乏NTM具體菌種與糖尿病相關性的研究。研究發現非胞內分枝桿菌肺病患者糖尿病占比高于胞內分枝桿菌肺病，且發熱占比更高（P＜0.05）。但由于納入研究的糖尿病患者的例數較少，是否是糖尿病患者更容易感染除胞內分枝桿菌外的其他NTM尚不能確定，而且具體菌種和糖尿病的相關性亦不明確，仍需擴大樣本量收集更多資料進一步探索。

3.4 NTM耐藥情況

由于NTM的細胞壁作用、生物轉化、誘導耐藥、外排泵、獲得性靶基因突變等引起的多種耐藥機制，其對于多種抗菌藥物的耐藥性較高[25-26]。選擇合適的抗菌治療方案對于NTM治療至關重要，既有利于提高療效，又能夠減少抗菌藥物的過度暴露。對237株NTM進行藥物敏感試驗發現，NTM菌株對部分抗菌藥物表現出高耐藥率，如米諾環素、磺胺甲唑、多西環素的耐藥率均超過90%。不同菌種對不同抗菌藥物的耐藥率不一，胞內和鳥分枝桿菌對阿米卡星和克拉霉素的耐藥率均較低，與既往報道結論一致[14， 27]。這提示對安徽地區鳥、胞內分枝桿菌肺病患者在沒有取得藥敏試驗結果時，可考慮優先選用這兩種藥物進行治療。臨床上膿腫分枝桿菌感染較難治療，這可能和其對抗菌藥物的高耐藥率相關[28]。研究發現膿腫分枝桿菌對乙胺丁醇、利福平、利福布汀、加替沙星高耐藥，與羅佳等[29]報道一致，而克拉霉素、頭孢西丁和利奈唑胺的耐藥率遠低于其報道，可能由于不同地區流行亞種不同，其耐藥性差別較大[30]，本研究提示安徽地區膿腫分枝桿菌肺病的治療可考慮選用上述三種藥物?？八_斯分枝桿菌未發現對克拉霉素、莫西沙星和利奈唑胺耐藥，與既往報道相符[29，31]，且對其他多數抗菌藥物敏感，支持臨床上認為堪薩斯分枝桿菌肺病臨床療效及預后較好的結論[1， 32]。

本研究在一定程度上反映了安徽地區NTM的菌種分布特點，NTM病的臨床特征和耐藥情況，為該地區NTM病防控和臨床治療用藥選擇提供了參考，具有一定的實踐指導價值。當然，本研究亦存在一定的不足之處。主要在于研究對象僅來源于安徽省一家專科醫院，且納入的病例數量有限，因此研究結果不能完全代表安徽省各地區NTM流行情況。此外，本研究缺乏后續隨訪資料，難以評價體外藥敏試驗結果與患者的實際治療效果間的關系。這些問題都需要進行更深入的研究以進一步探討。

綜上所述，安徽地區NTM在流行、臨床及耐藥性上具有一定的區域特征。早期進行NTM菌種鑒定和耐藥性分析，對該地區疾病防控及臨床診療具有重要意義。

參 考 文 獻

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