氟喹諾酮類雜合體的抗耐藥菌活性

史玉敏 嚴恒 王俊 陳洪國

摘要：抗生素是治療細菌感染的主要手段。然而，由于長時間對其不恰當使用甚至濫用，耐藥菌不斷涌現，導致傳統抗生素的療效不斷下降。目前，治療耐藥菌感染的療法屈指可數。因此，耐藥菌已嚴重威脅人類生命健康，開發新型抗耐藥菌藥物勢在必行。喹諾酮尤其是氟喹諾酮類抗生素是僅次于頭孢菌素類藥物的第二大類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性高和毒副作用低等特點，在臨床上廣泛用于各種細菌感染的治療。盡管致病菌對喹諾酮類抗生素也產生了耐藥性，喹諾酮雜合體由于嵌入了其他抗菌藥效團，可同時作用于不同的藥物靶點，具有克服耐藥性的潛力。本文將著重介紹近5年來所開發的具有抗耐藥菌活性的喹諾酮雜合體的最新研究進展，為進一步合理設計此類雜合體提供一定的理論支持。

關鍵詞：氟喹諾酮；雜合體；抗菌；耐藥菌；構-效關系

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

The anti-drug-resistant bacteria activity of fluoroquinolone hybrids

Shi Yumin1，2， Yan Heng3， Wang Jun1，2， and Chen Hongguo1，2，*

（1 School of Nuclear Technology and Chemistry & Biology， Hubei University of Science and Technology， National Forestry and? Grassland Administration Engineering Research Center for Osmanthus fragrans， Xianning 437100; 2 Hubei Engineering

Research Center for Fragrant Plants， Hubei University of Science and Technology， Xianning 437100;

3 Hubei Provincial Institute for Food Supervision and Test， Wuhan 430075）

Abstract Antibiotics are the mainstay for the treatment of bacterial infections. The rapid development of drug-resistant bacteria due to the improper and overuse of antibiotics has been severely affected clinical effectiveness of current available conventional antibiotics. Due to the limitation of effective drugs， drug-resistant bacteria have already become one of the daunting global challenges， calling for novel antibiotics with anti-drug-resistant bacterial potential. Fluoroquinolones possess broad antibacterial spectrum， high activity， and low side effects. Accordingly， fluoroquinolone antibiotics are widely used in clinical treatment of various bacterial infections. Although pathogens have also developed resistance to fluoroquinolone antibiotics， fluoroquinolone hybrids embedding other antibacterial pharmacophores can act on different drug targets at the same time and have the potential to overcome drug resistance. This manuscript discusses the anti-drug-resistant bacteria activity of fluoroquinolone hybrids and summarizes the structure-activity relationship.

Key words Fluoroquinolone; Hybrid; Antibacterial; Drug-resistant bacteria; Structure-activity relationship

抗生素按照化學結構可分為喹諾酮類抗生素、β-內酰胺類抗生素、大環內酯類、四環素類、磺胺類、糖肽類和氨基糖苷類抗生素等[1-2]。自1928年發現青霉素以來，于20世紀40年代開啟了抗生素研發的黃金時代，各種抗生素不斷問世[3-4]。抗生素改變了現代醫學，拯救了無數人的生命、使人類的平均壽命得到了顯著延長[5-6]。因此，抗生素的應用被認為是20世紀最大的醫學突破，尤其是1962年發現首個喹諾酮類藥物萘啶酸[7-8]之后。經過60年的發展，這類藥物日新月異，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、口服吸收好、組織濃度比較高和不良反應較低等諸多優點，廣泛用于各種致病菌引起的尿路、腸道、呼吸道以及皮膚軟組織、腹腔、骨關節等感染的治療[9-10]。

盡管目前抗生素種類繁多，致病菌一旦對某種藥物耐藥，就有可能對有同樣作用機制的一類藥物耐藥[11-12]。由于長時間不恰當使用甚至濫用，致病菌對幾乎所有類型的抗生素均產生了不同程度的耐藥性且耐藥菌不斷涌現，導致傳統抗生素的療效不斷下降[13-14]。氟喹諾酮類藥物的靶酶為細菌的DNA回旋酶及拓撲異構酶Ⅳ，對包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）在內的多種耐藥菌具有良好的療效[15-16]。但是，和其他抗生素一樣，氟喹諾酮的耐藥性問題日益嚴重[17-18]。因此，開發對耐藥菌有效的新型氟喹諾酮類抗菌藥勢在必行。

氟喹諾酮雜合體是將氟喹諾酮母核與其他抗菌藥效團結合所形成的一類新型化合物。這類化合物由于可同時作用于致病菌的多個靶點，可發揮多重抗菌作用，故氟喹諾酮類雜合體具有改善藥動學性質、降低毒副作用、提高藥效、拓展抗菌譜和克服耐藥性的潛力[19-20]。因此，氟喹諾酮雜合體將是尋找新型抗耐藥菌藥物的潛力分子。近年來，藥物化學家設計、合成了多個系列氟喹諾酮雜合體，并評價了它們的抗耐藥菌活性。本文將著重介紹2018—2022年間所研發的具有抗耐藥菌活性的氟喹諾酮雜合體的研究進展，為進一步合理設計此類雜合體提供一定的理論支持。

1 氟喹諾酮雜合體的抗耐藥菌活性

1.1 氟喹諾酮-三苯基膦/磷酸酯/磺酰胺/-β-內酰胺/妥布霉素/葡萄糖/靛紅雜合體（圖1）

環丙沙星-三苯基膦雜合體1[最小抑菌濃度（MIC） 1.39～22.5 μg/mL]的抗3株MRSA、萬古霉素中介耐藥的金葡菌（VISA）和異質的VISA活性優于環丙沙星（MIC 0.5～128 μg/mL），且作用機制研究表明，該雜合體可通過抑制細胞膜的合成發揮抗菌活性[21]。環丙沙星-磷酸酯雜合體2（MIC 0.5～1.0 μg/mL）對所測3株MRSA臨床分離株的活性與環丙沙星（MIC 0.5～1.0 μg/mL）相當[22]，而4-喹諾酮-磷酸酯雜合體3（MIC 6.4 μg/mL）對2株耐氟喹諾酮大腸埃希菌的活性明顯優于諾氟沙星（MIC>50 μg/mL） [23]。因此，這類雜合體可作為先導物進一步研究。

環丙沙星-磺酰胺雜合體4（MIC<1.16 μg/mL）具有良好的抗MRSA活性[24]，而雜合體CSG-20（5， MIC 0.5～1.0 μg/mL）對耐藥大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、溶血性鏈球菌和MRSA顯示出良好的抗菌活性，且活性優于母藥環丙沙星（MIC 4.0～32 μg/mL）[25]。4-喹諾酮-β-內酰胺雜合體6a，b（MIC 1.03和1.12 μg/mL）

對耐氟喹諾酮大腸埃希菌活性是環丙沙星（MIC

27.76 μg/mL）、左氧氟沙星（MIC 22.41 μg/mL）和加替沙星（MIC 23.70 μg/mL）的20倍左右[26]，而環丙沙星-頭孢菌素雜合體7（MIC 0.04～0.18 μg/mL）具有良好的抗產β-內酰胺酶CTX-M-1大腸埃希菌、產金屬-β-內酰胺酶1大腸埃希菌和產碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌活性[27]。

環丙沙星-妥布霉素雜合體8（MIC 16～>128 μg/mL）盡管對所測的多重耐藥銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和陰溝腸桿菌僅顯示出弱到中等強度的抗菌活性，但該雜合體與絲裂霉素C顯示出協同作用[28]。諾氟沙星-葡萄糖雜合體9（MIC 93.7 μg/mL）的抗耐氟喹諾酮大腸埃希菌活性與諾氟沙星（MIC 93.7 μg/mL）相當，可作為先導物進一步優化[29]。

環丙沙星/加替沙星/莫西沙星-靛紅雜合體（MIC≤0.03～64 μg/mL）對包括MRSA和耐甲氧西林表葡球菌（MRSE）在內的多種致病菌具有廣譜活性，且構-效關系顯示，氟喹諾酮的種類及靛紅C-3和C-5位的取代基與抗菌活性息息相關[30-33]。其中，代表物10 （MIC 0.06和1.0 μg/mL）的抗MRSA和MRSE活性是環丙沙星（MIC 0.5和64 μg/mL）的8和64倍，值得進一步研究。

1.2 氟喹諾酮-吡啶/喹啉/嘧啶/大環內酯雜合體（圖2）

巴洛沙星-吡啶雜合體11（MIC 0.078 μg/mL）的抗MRSA活性與母藥巴洛沙星（MIC 0.078 μg/mL）相當，而環丙沙星-吡啶雜合體12（MIC 12.5 μg/mL）的抗MRSA活性弱于環丙沙星（MIC 6.25 μg/mL），提示氟喹諾酮母核對抗MRSA活性至關重要[34-35]。環丙沙星-吡啶雜合體13（MIC<0.016 μg/mL）和14（MIC<0.016 μg/mL）具有良好的抗MRSA活性，且活性與環丙沙星（MIC<0.016 μg/mL）相當，但二者（MIC>128 μg/mL）對耐環丙沙星銅綠假單胞菌未顯示出任何活性，提示這類雜合體與環丙沙星有交叉耐藥性[36]。

環丙沙星-喹啉雜合體15（MIC 0.125～16 μg/mL）對包括MRSA和耐萬古霉素腸球菌（VRE）在內的22株致病菌顯示出潛在的活性，但活性弱于母藥環丙沙星（MIC≤0.03～4.0 μg/mL）[37]。而環丙沙星-喹啉雜合體16（MIC 1.0 μg/mL）的抗耐氟喹諾酮淋球菌活性也弱于環丙沙星（MIC 0.25 μg/mL）[38]。由此可見，將喹諾酮與喹啉或異喹啉-5，8-二酮雜合似乎對抗耐藥菌活性不利。

諾氟沙星-嘧啶雜合體17a，b（MIC 1.0 μg/mL）和環丙沙星-嘧啶雜合體18（MIC 1.0 μg/mL）的抗MRSA活性是環丙沙星（MIC 2.0 μg/mL）和諾氟沙星（MIC 8.0 μg/mL）的2和8倍[39]。作用機制研究發現，雜合體17a不僅可抑制細胞膜的生成，而且可與DNA形成17a-DNA復合物，進而發揮抗菌活性。環丙沙星-嘧啶酮雜合體19a，b （MIC 0.016和0.024 μg/mL）的抗MRSA活性是環丙沙星（MIC 0.18 μg/mL）的11.2和7.5倍，且作用機制研究表明，二者對可同時作用于DNA促旋酶和拓撲異構酶IV[40]。環丙沙星-喹唑啉酮雜合體20a～c（MIC 0.016、0.031和0.031 μg/mL）顯示出良好的抗MRSA活性，且活性是環丙沙星（MIC 0.49 μg/mL）的16～32倍[41]。

環丙沙星-大環內酯雜合體21（MIC≤0.008～4.0 μg/mL）對紅霉素敏感型肺炎鏈球菌、產紅霉素核糖體甲基化酶（Erm）肺炎鏈球菌、外排大環內酯（Mef）肺炎鏈球菌、大環內酯類-林可霉素類-鏈陽菌素耐藥B結構性耐藥（c-MLSB）化膿鏈球菌和大環內酯類-林可霉素類-鏈陽菌素耐藥B誘導性耐藥（i-MLSB）MRSA等致病菌的活性不弱于克拉霉素（MIC 0.03～512 μg/mL）和環丙沙星（MIC 0.03～32 μg/mL）[42]。莫西沙星-康樂霉素雜合體22（MIC 0.5， 0.5和8.0 μg/mL）對所測的野生型金葡菌、ParCS80F/GyrAS84L突變的耐環丙沙星金葡菌和RpoBH481Y突變的耐利福平金葡菌顯示出潛在的活性，其中，抗ParCS80F/GyrAS84L突變的耐環丙沙星金葡菌活性是莫西沙星（MIC 1.0 μg/mL）和環丙沙星（MIC 32 μg/mL）的2和64倍[43]。此外，該雜合體（半數毒性濃度/CC50>64 μg/mL）對正常HEK293細胞未顯示出任何毒性，安全性良好。

1.3 氟喹諾酮-噻唑/噻唑啉酮/惡唑烷酮雜合體（圖3）

環丙沙星-氨基噻唑雜合體23a～e（MIC 15～? ? 20 μg/mL）和24a～b （MIC 9.0和14 μg/mL）的抗MRSA活性高于諾氟沙星（MIC 25 μg/mL）和氯新霉素（MIC 50 μg/mL），且作用機制研究表明，這類雜合體可通過抑制拓撲異構酶IV和DNA促旋酶發揮抗菌活性[44-45]。不僅如此，這類雜合體不易產生耐藥性，值得深入研究。含有肟基的環丙沙星-噻唑雜合體25a，b （MIC 0.25～0.50 μg/mL）對包括MRSA在內的多種致病菌具有廣譜抗菌活性，且雜合體25a可破壞MRSA細胞膜進而發揮抗菌活性[46]。環丙沙星-噻唑啉酮雜合體26a～c（MIC 0.003 μg/mL）具有良好的抗MRSA活性，但活性弱于環丙沙星（MIC 0.0002 μg/mL）[47]。雜合體27a，b（MIC 1.03 和1.12 μg/mL）的抗耐氟喹諾酮大腸埃希菌活性是環丙沙星（MIC 27.76 μg/mL）、左氧氟沙星（MIC 22.41 μg/mL）和加替沙星（MIC 23.70 μg/mL）的20余倍，可作為候選物進一步研究[48]。

左氧氟沙星-惡唑烷酮雜合體OBP-4（28， MIC 0.031， 0.25和0.5 μg/mL）和OBP-5（29， MIC 0.031， 0.5和0.5 μg/mL）的抗耐左氧氟沙星牛無乳鏈球菌、VRE和MRSA活性是利奈唑胺（MIC 1.0， 2.0和4.0 μg/mL）和莫西沙星（MIC 4.0， 64 和8.0 μg/mL）的4～128倍[49]。進一步研究發現，OBP-4（MIC≤0.0625～1.0 μg/mL）和OBP-5（MIC≤0.0625～0.25 μg/mL）對臨床分離的MRSA、MRSE、耐環丙沙星金葡菌、耐環丙沙星溶血葡萄球菌、耐利奈唑胺糞腸球菌、耐利奈唑胺和喹諾酮屎腸球菌、耐萬古霉素和喹諾酮腸球菌和耐萬古霉素和喹諾酮肺炎鏈球菌具有良好的抗菌活性，且活性優于利奈唑胺（MIC 0.25～16 μg/mL）和萬古霉素（MIC 0.25～>32 μg/mL）。不僅如此，當口服給藥2000 mg/kg，OBP-4和OBP-5未顯示出任何體內毒性。基于此，OBP-4和OBP-5可作為候選物進行深入的臨床前研究。

2 結束語

氟喹諾酮可作用于DNA促旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，對包括耐藥菌在內的多種致病菌引起的感染具有良好的廣譜活性。然而，和其他抗生素一樣，細菌對氟喹諾酮也產生了不同程度的耐藥性。耐氟喹諾酮細菌引起的感染已嚴重威脅人類生命健康，故亟須開發新型藥物。

值得一提的是，氟喹諾酮雜合體可同時作用于致病菌的多個靶點，具有發揮多重抗菌作用和克服耐藥性的潛力。因此，氟喹諾酮雜合體將是尋找新型抗耐藥菌藥物的潛力分子。近年來，藥物化學家設計、合成了多個系列氟喹諾酮雜合體，并評價了它們的抗耐藥菌活性。其中的某些雜合體左氧氟沙星-惡唑烷酮雜合體OBP-4和OBP-5等顯示出良好的活性，可作為候選物進一步研究。

本文總結了近5年來所開發的對耐藥菌有抗菌活性的氟喹諾酮雜合體研究進展，為深入的藥物評價提供候選物，為進一步的藥物設計提供了思路。

參 考 文 獻

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