衰弱合并心血管疾病的研究進(jìn)展

楊豐澤 華楊 婁宇軒 史倞 孫偉 張浩

隨著人們生活質(zhì)量、預(yù)期壽命的不斷提高以及人口老齡化加劇，心血管疾病的發(fā)病率逐年增加。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》，我國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，目前心血管病患病人數(shù)達(dá)3.3億，占我國城鄉(xiāng)居民全因死亡率的首位，且處于不斷上升趨勢[1]。老年心血管疾病病人基礎(chǔ)情況差、合并癥及并發(fā)癥多，嚴(yán)重影響其健康狀況、功能完整和生活質(zhì)量。

衰弱是多種因素導(dǎo)致的復(fù)雜臨床狀態(tài)，表現(xiàn)為生理機(jī)能儲(chǔ)備減少、面對(duì)壓力源時(shí)的脆弱性以及隨之而來的各種不良事件(如失能、住院、死亡等)[2]。衰弱病人在面對(duì)壓力源時(shí)常常缺乏有效的調(diào)節(jié)適應(yīng)能力，導(dǎo)致功能失調(diào)、臨床并發(fā)癥、康復(fù)時(shí)間延長，甚至惡性循環(huán)等后果，顯著增加病人的致殘率和病死率。

衰弱與心血管疾病存在一些共同的機(jī)制，常同時(shí)存在，又相互促進(jìn)。國外研究報(bào)道，衰弱增加老年心血管疾病的發(fā)病率，且與病人的不良預(yù)后有關(guān)[3]。我國是心血管疾病的大國，衰弱合并心血管疾病的病人在未來的老齡化社會(huì)將越來越多，本文旨在對(duì)衰弱與心血管疾病的相互聯(lián)系及發(fā)病機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 衰弱合并心血管疾病

衰弱在老年人群中非常普遍。據(jù)報(bào)道，65歲以上人群中7%～12%存在衰弱，而在85歲以上人群，這一比例高達(dá)25%～50%[4]。因各研究納入的研究對(duì)象及衰弱評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同，衰弱合并心血管疾病的總體發(fā)生率在10%～60%[3]。

1.1 衰弱合并高血壓 老年衰弱人群高血壓的發(fā)生率顯著高于老年非衰弱人群。Newman等[5]對(duì)參加美國心血管健康研究的4735名社區(qū)居民健康狀況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)衰弱的老年居民的高血壓患病率為67.8%，高于體質(zhì)健康的居民(49.8%)。收縮壓與衰弱之間存在非線性的關(guān)系，當(dāng)收縮壓≥125 mmHg時(shí)，收縮壓每增加10 mmHg，衰弱患病率增加15%。Vetrano[6]等的Meta分析納入了27篇報(bào)道血壓和衰弱的關(guān)系的文章，發(fā)現(xiàn)衰弱人群的高血壓患病率為72%(95%CI: 0.66～0.79)，顯著高于健康人群的14%(95%CI:0.12～0.17)。北京的一項(xiàng)縱向老齡化研究提示，中國社區(qū)老年高血壓人群中衰弱的發(fā)生率為19.6%，且衰弱的老年高血壓病人在身體、心理和社會(huì)活動(dòng)方面的表現(xiàn)比單純高血壓病人更差，在調(diào)整年齡和性別后，衰弱者的8年隨訪死亡率是非衰弱者的3.4倍[7]。

1.2 衰弱合并冠心病 Damluji等[8]調(diào)查了4656名參與國民健康與老齡化趨勢研究的老年人，通過Fried衰弱量表評(píng)估的總體衰弱發(fā)生率為26.0%，其中診斷為冠心病的有1213例，老年冠心病病人衰弱的發(fā)生率為28.6%，衰弱病人年齡較大，女性、少數(shù)民族、低體質(zhì)量指數(shù)、慢性病(包括高血壓、肺疾病、關(guān)節(jié)炎)的發(fā)生率更高。研究者對(duì)這部分冠心病病人進(jìn)行了長達(dá)6年的隨訪，與非衰弱病人相比，在6年的隨訪期內(nèi)，衰弱病人老年綜合征(如癡呆、喪失獨(dú)立性、日常生活活動(dòng)能力障礙、殘疾和行動(dòng)能力障礙)、急診就診、再住院、死亡的發(fā)生率均較高。Bebb等[9]檢索了2000～2016年報(bào)道衰弱合并急性冠脈綜合征發(fā)生情況的文章共10篇，發(fā)現(xiàn)衰弱合并急性冠脈綜合征患病率中位數(shù)為31.5%(4.7%～82.4%)，且這一數(shù)字在 85歲以上的人中達(dá)到25%～50%。最為重要的是，盡管衰弱與急性冠狀動(dòng)脈綜合征死亡率增加獨(dú)立相關(guān)，但衰弱病人實(shí)際選擇的臨床治療和指南推薦之間存在差距。以急性期最重要的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)來說，衰弱人群接受的比例為6.7%～43.7%，顯著低于非衰弱者的30.4%～69.5%，這可能是因?yàn)樗ト醪∪艘话闱闆r差或存在不適合行PCI治療的左主干疾病、三支血管疾病或近端疾病等[10-11]。對(duì)于老年冠心病病人，無論是慢性還是急性病程，衰弱對(duì)臨床決策和臨床結(jié)局都有著較大影響，因此更為細(xì)致的護(hù)理、早期的干預(yù)、個(gè)體化的治療更為重要。

1.3 衰弱合并心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是一種常見的心律失常，其患病率隨著年齡的增長而增加。受制于研究人群以及評(píng)估量表不同，心房顫動(dòng)病人衰弱發(fā)生率報(bào)道差異很大。Villani等[12]的綜述納入了2002～2017年報(bào)道心房顫動(dòng)合并衰弱的研究，發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)病人衰弱的發(fā)生率為4.4%～75.4%，而衰弱人群的心房顫動(dòng)患病率為48.2%～75.4%。韓國的一項(xiàng)橫斷面研究納入了298例年齡超過60歲的心房顫動(dòng)病人，發(fā)現(xiàn)老年病人合并衰弱的比例為18%，且女性病人衰弱的發(fā)生率高于男性(28%比11%)[13]。Perera等[14]和Nguyen等[15]的觀察性研究均采用REFS量表評(píng)估衰弱，結(jié)果發(fā)現(xiàn)衰弱在老年心房顫動(dòng)病人中的發(fā)病率分別為64%和52%。衰弱對(duì)心房顫動(dòng)病人的影響主要體現(xiàn)在預(yù)后不良以及治療決策的干預(yù)上，特別是抗凝治療。大量研究表明，衰弱合并心房顫動(dòng)的病人卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高，平均CHA2DS2-VASc評(píng)分更高[16]。衰弱可以加重心房顫動(dòng)病人的癥狀，增加病人的死亡率，延長病人住院時(shí)間。治療方面，出于對(duì)病人高出血風(fēng)險(xiǎn)的顧慮，衰弱的存在減少心房顫動(dòng)病人口服抗凝藥物的達(dá)標(biāo)率[17]。因此，對(duì)心房顫動(dòng)合并衰弱人群需要有更加個(gè)體化、全面的評(píng)估來指導(dǎo)治療方案，新型口服抗凝藥以及左心耳封堵術(shù)可能比傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑具有優(yōu)勢[18]。

1.4 衰弱合并心力衰竭 有報(bào)道稱門診心力衰竭病人合并衰弱的發(fā)生率為19%～52%，這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無心力衰竭的社區(qū)老年受試者[19]。Denfeld等[20]的Meta分析納入了全球26項(xiàng)研究的6896例病人，發(fā)現(xiàn)心力衰竭合并衰弱的總體發(fā)生率為44.5%，且在使用多維評(píng)估的研究中高達(dá)47.4%。衰弱在不同心力衰竭類型中的發(fā)生率也略有差異：與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)相比，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)病人的衰弱患病率更高，為60%～90%，這可能因?yàn)镠FpEF相較HFrEF病人年齡更大，心房顫動(dòng)的發(fā)生率更高，共病負(fù)擔(dān)更重[19]。衰弱合并心力衰竭的病人臨床結(jié)局較差，住院負(fù)擔(dān)較高，相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用較高[21]。因此，未來需強(qiáng)調(diào)將衰弱評(píng)估納入心力衰竭的預(yù)后和治療模型，以促進(jìn)更全面的管理方法。

1.5 衰弱合并心臟手術(shù) 隨著老年人預(yù)期壽命的增加以及手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，接受各類型心臟手術(shù)(心臟瓣膜置換術(shù)、成形術(shù)，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等)的老年病人數(shù)量逐年增加。Lee等[22]的研究納入了2004～2007年在加拿大伊麗莎白健康中心行急診和擇期心臟手術(shù)的3826例病人，結(jié)果顯示4.1%的行各類心臟手術(shù)的病人合并衰弱，其住院死亡率是非衰弱病人的1.8倍。值得注意的是，Lee等的研究將衰弱定義為行走依賴、日常生活能力殘疾或被診斷為癡呆，其定義較為嚴(yán)格并偏向于殘疾而非衰弱。Sundermann等[23]對(duì)送入其中心的400例年齡超過75歲行心臟手術(shù)的病人進(jìn)行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)衰弱的總體發(fā)生率為50%，且行經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的病人衰弱的發(fā)生率顯著高于行冠脈血運(yùn)重建及其他瓣膜手術(shù)的病人(P<0.05)。Afilalo等[24]納入了152例年齡超過70歲行心臟手術(shù)的病人，發(fā)現(xiàn)使用步態(tài)速度評(píng)估衰弱時(shí)，衰弱的發(fā)生率為46%；而使用Fried量表時(shí)，衰弱的發(fā)生率為20%。近年來，與衰弱相對(duì)應(yīng)的生理學(xué)年齡這一概念的提出解釋了老年病人心臟手術(shù)結(jié)局的異質(zhì)性。相較于傳統(tǒng)心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(如STS-PROMM)，增加了衰弱之后的模型可以更好地對(duì)行心臟手術(shù)的老年病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-收益評(píng)估。

2 衰弱和心血管疾病的共同發(fā)病機(jī)制

衰弱和心血管疾病存在共同的危險(xiǎn)因素，包括吸煙、缺乏運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)不良、社會(huì)和心理壓力過大、低學(xué)歷、應(yīng)用多種藥物、較多合并癥等[25]。從長遠(yuǎn)來看，缺乏運(yùn)動(dòng)是衰弱和心血管疾病共同的、最主要的危險(xiǎn)因素。國外的一項(xiàng)研究對(duì)66萬普通人群進(jìn)行了平均14.2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)習(xí)慣久坐、從不運(yùn)動(dòng)的人隨訪期內(nèi)的死亡率最高[26]。運(yùn)動(dòng)和死亡率之間存在明顯的非線性關(guān)系：隨著運(yùn)動(dòng)的適度增加，死亡率大幅度降低。在心血管疾病病人中，體育運(yùn)動(dòng)多的人較運(yùn)動(dòng)少的人死亡率更低，在久坐、高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、伴有呼吸困難癥狀的人群中,這一差距更為顯著[27]。對(duì)于老年人群，運(yùn)動(dòng)除了具有改善胰島素抵抗、減輕炎癥、減少肥胖等常規(guī)心血管獲益，還可以顯著增強(qiáng)肌肉力量和耐力，減少骨質(zhì)疏松、骨折的發(fā)生。大量研究證實(shí)，衰弱人群骨骼和肌肉代謝激素水平下降，包括睪酮及其前體脫氫表雄酮、甲狀旁腺激素、維生素D和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)等[28]。相關(guān)激素的替代療法已被證明能夠改善身體衰弱的表現(xiàn)，增加肌肉和骨骼質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)衰弱狀態(tài)[29]。

炎性衰老(inflamm-aging)是一種輕度、無癥狀的系統(tǒng)慢性炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為促炎性反應(yīng)的因子升高和抑制炎性反應(yīng)的因子減少。炎癥廣泛參與血管氧化應(yīng)激、鈣化、結(jié)構(gòu)重塑、調(diào)節(jié)血管功能，在衰弱和心血管疾病中具有共同的病理生理學(xué)通路，大大增加衰弱合并心血管疾病的發(fā)生率[30]。較高的炎癥水平一方面通過血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激促進(jìn)心血管疾病，特別是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。另一方面，慢性炎癥引起的炎性衰老對(duì)肌肉骨骼內(nèi)分泌、心血管和血液系統(tǒng)也產(chǎn)生著直接或間接的影響，從而導(dǎo)致衰弱發(fā)生。例如炎癥可以通過抑制IGF-1減少肌肉的合成和穩(wěn)定，干擾支鏈氨基酸的攝取，直接影響肌蛋白合成、肌肉的供能[31]。白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α等炎癥因子還可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨密度降低，骨質(zhì)疏松，顯著增加老年人骨折風(fēng)險(xiǎn)[32]。在衰弱和心血管疾病病人中，炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α的水平升高[33]，且其水平的增加也被證實(shí)與衰弱的許多重要組成部分相關(guān)，包括下降的肌肉質(zhì)量、握力、骨量[34]。

隨著我國人口老齡化，衰弱的發(fā)病率迅速增加。衰弱與心血管疾病常同時(shí)存在，相互促進(jìn)，并具有共同的病理生理學(xué)機(jī)制。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，了解心血管疾病合并衰弱的情況可以更好地評(píng)估老年病人的生理儲(chǔ)備，有助于制定以病人為中心的治療方案，是未來我國老年心血管疾病精準(zhǔn)化治療的重要部分。對(duì)衰弱的早期預(yù)防、識(shí)別和干預(yù)，在一定程度上可以改善心血管疾病病人的預(yù)后。結(jié)合近期美國心臟病雜志提出的衰弱三級(jí)預(yù)防策略[35]，對(duì)于普通老年人群，建議通過積極運(yùn)動(dòng)、合理飲食、必要的藥物和心理社會(huì)干預(yù)來進(jìn)行一級(jí)預(yù)防；對(duì)于出現(xiàn)衰弱(前)表現(xiàn)的老年心血管病人群，需通過二級(jí)、三級(jí)預(yù)防以逆轉(zhuǎn)或延緩衰弱進(jìn)展，包括加強(qiáng)照護(hù)，制定緊急事件預(yù)案，制定個(gè)體化治療方案，同時(shí)積極進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和康復(fù)訓(xùn)練、加強(qiáng)營養(yǎng)支持、心理疏導(dǎo)和干預(yù)，改善這部分病人的生活質(zhì)量和預(yù)后。