認(rèn)識一種特殊的藥物性肝損傷
——免疫檢查點抑制劑引起的肝損傷

文 呂卉（山東省公共衛(wèi)生臨床中心肝病中心副主任，重癥肝病科主任）

近年來，免疫療法作為一種非常有效的新興的癌癥治療方法被廣泛接受，而免疫檢查點抑制劑被認(rèn)為是迄今為止最成功的免疫療法，為患者帶來長期的持續(xù)臨床獲益。隨著免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用迅速增多，其不良反應(yīng)逐漸走入大家的視野，免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致的損傷也得到廣泛關(guān)注。

1.免疫檢查點抑制劑有哪些？與其他抗腫瘤藥作用機(jī)制有什么不同？

常見的免疫檢查點抑制劑有程序性死亡受體1（PD— 1）抑制劑如納武單抗、潘利珠單抗和信迪利單抗，程序性死亡配體1（PD—L1）抑制劑如阿替利珠單抗和德瓦魯單抗，及細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4（CTLA —4）抑制劑伊匹單抗和曲美木單抗。

傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物和靶向治療主要通過使用細(xì)胞毒性藥物殺傷腫瘤，或抑制腫瘤血管生成阻止腫瘤生長，而免疫檢查點抑制劑是以免疫細(xì)胞為靶點，利用機(jī)體免疫檢查點的單克隆抗體，阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的清除 。

2.免疫檢查點抑制劑為什么會引起肝臟損傷？

在腫瘤進(jìn)展過程中，腫瘤組織細(xì)胞通過通過免疫檢查點通路削弱機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而使腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)攻擊。免疫檢查點抑制劑解除了免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的抑制作用，使腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞能夠正常發(fā)揮抗腫瘤作用，然而，阻斷免疫檢查點后機(jī)體免疫應(yīng)答整體增強(qiáng)，可能導(dǎo)致免疫紊亂，對自身組織產(chǎn)生攻擊，出現(xiàn)類似自身免疫的不良反應(yīng)，從而對正常組織和器官造成損害。這種損害可能發(fā)生在全身任何組織器官，常見于皮膚、腸道、肺等，肝臟也不能幸免。

3.免疫檢查點抑制劑引起的肝損傷有哪些表現(xiàn)？嚴(yán)重嗎？

肝損傷患者多數(shù)無明顯臨床癥狀，較常見癥狀為疲乏、食欲不振、惡心、腹脹、尿色加深、皮膚黃染。肝功能檢查可見轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)出現(xiàn)膽紅素升高，嚴(yán)重者黃疸進(jìn)行性加深，可發(fā)展為肝功能衰竭，雖然肝功能衰竭的發(fā)生率<1%，但病情兇險可危及生命，需要高度警惕，及時診斷治療。

4.免疫檢查點抑制劑引起的肝損傷如何治療？

免疫檢查點抑制劑引起的肝損傷采用分級管理策略。根據(jù)患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平分為四級，1級為輕度肝損傷，可繼續(xù)免疫檢查點抑制劑治療，但應(yīng)監(jiān)測肝功能變化。2級為中度肝損傷，除加強(qiáng)肝功能監(jiān)測外，應(yīng)暫停免疫檢查點抑制劑，并應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療。3級和4級為中度和重度肝損傷，應(yīng)終身停用免疫檢查點抑制劑，并應(yīng)用大劑量的腎上腺皮質(zhì)激素，如無效可加用其他免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯。

部分輕度肝損傷患者可在僅停用單抗類藥物的情況下，自行緩解。嚴(yán)重者進(jìn)展迅速，病情可在短期內(nèi)發(fā)展為肝衰竭。

5.免疫檢查點抑制劑引起肝損傷的患者，以后還能再使用免疫檢查點抑制劑嗎？

1級肝損傷可在監(jiān)測肝功能情況下繼續(xù)應(yīng)用免疫檢查點抑制劑，2級在肝功能恢復(fù)到1級時可再次應(yīng)用原方案，或換用其他免疫檢查點抑制劑治療，但要密切監(jiān)測肝功能變化。3級和4級肝損傷需要終身停用，以避免發(fā)生嚴(yán)重肝損傷和肝衰竭。

6.免疫檢查點抑制劑引起的肝損傷什么情況下容易發(fā)生？應(yīng)如何避免？

免疫檢查點抑制劑引起的肝損傷發(fā)生率約1%～5%。多數(shù)發(fā)生于治療起始后1～6個月內(nèi)。在接受高劑量和與其他免疫療法或小分子抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的患者中更為常見。但納武單抗(nivolibumab)用于伴肝硬化的肝細(xì)胞癌患者時，有18%的患者出現(xiàn)3-4級ALT升高。因此，腫瘤類型、存在潛在肝病和肝轉(zhuǎn)移，以及特定的藥物可影響應(yīng)用檢查點抑制劑時肝損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

目前對于免疫檢查點抑制劑引起的肝損傷及其他不良反應(yīng)尚無預(yù)防措施，在患者中普及相關(guān)知識，在應(yīng)用免疫檢查點抑制劑前對基礎(chǔ)肝病和肝臟功能儲備情況進(jìn)行評估，合理選擇治療方案，并在治療過程中密切監(jiān)測肝臟生化學(xué)指標(biāo)，早識別，早干預(yù)，可能有助于減少肝損傷發(fā)生率并防治重癥化。