張晶：肝硬化合并糖尿病患者血糖管理

本刊記者：陳詞

人物檔案

張晶：博士，主任醫師，教授，博導

肝病中心三科主任，脂肪性肝病診療中心主任，減重中心主任首都醫科大學傳染病學系副主任委員

中華醫學會肝病學分會藥物性肝損傷學組及脂肪肝/酒精性肝病學組委員中國研究型醫院學會肝病專業委員會脂肪肝與酒精肝學組委員

北京醫學會肝病學分會常委兼秘書

北京醫學會健康管理學分會常委兼脂肪肝學組組長

北京整合醫學會整合消化分會 常委

北京整合醫學學會血栓與止血分會 副會長

中國兒童青少年肥胖糖尿病聯盟兒童青少年非酒精性脂肪肝專病委員會專家組成員

佑安肝病感染病專科醫療聯盟脂肪肝委員會主任委員

記者問：肝硬化和糖尿病是兩種常見的慢性疾病，您在肝硬化領域做了多年研究，遇到肝硬化合并糖尿病患者很多，能不能請您給我們介紹一下肝硬化患者糖尿病患病率情況。

張晶教授：肝硬化，特別是存在肝功能損傷時，會影響糖代謝，甚至出現糖耐量減低和以餐后血糖升高為主的糖尿病。利用持續葡萄糖監測技術發現幾乎所有的肝硬化患者都有糖耐量減低或糖尿病。由于肝硬化的病因、肝病嚴重程度和糖尿病診斷方法的差異，文獻報道的肝硬化患者糖尿病患病率差異較大，介于14%～71%之間。肝硬化患者糖尿病的危險因素包括年齡大、超重和有2型糖尿病（T2DM）家族史。因此，我們建議肝硬化患者需要常規篩查糖尿病。

記者：肝硬化患者糖尿病的臨床分型有哪些？

張晶教授：肝硬化患者合并的糖尿病是否需要分型以及如何分型至今仍存在爭議 。本共識認為分4型：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相關肝硬化合并T2DM、其他原因肝硬化合并T2DM、肝源性糖尿病、肝硬化合并特殊類型糖尿病。美國糖尿病 學會提出的糖尿病分型中不包括肝源性糖尿病這一亞類型，但考慮到：（1）肝硬化患者糖尿病患病率顯著高于普通人群；（2）67%的糖尿病在肝臟移植術后緩解；（3）肝硬化的病理生理學改變可以誘發高胰島素血癥、胰島素抵抗和餐后高血糖。我們認為存在肝源性糖尿病。此外，鑒于NAFLD與T2DM有共同的危險因素和相似的發病機制。NAFLD患者是T2DM的高危人群，而T2DM是NAFLD發展為肝硬化和肝癌（HCC）的獨立危險因素。與無T2DM的NAFLD患者相比，合并T2DM的NAFLD患者嚴重肝病發生風險增加2倍。與其他肝硬化患者不同，NAFLD相關肝硬化患者糖尿病的發病機制和臨床特征與T2DM相似，因此可作為一個獨立的類型。T2DM可以發生在NAFLD相關肝硬化之前或之后。

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記者問：糖尿病對肝硬化患者的轉歸有哪些影響？

張晶教授：與無糖尿病的肝硬化患者相比，合并糖尿病的肝硬化患者肝病并發癥（包括HCC風險）以及肝病和全因死亡率均顯著增高。來自我國臺灣和長春的研究證實T2DM增加乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者肝臟失代償風險。T2DM使男性HCC及其死亡風險分別增加2.16倍和2.26倍，使女性HCC及其死亡風險分別增加1.85倍和2.01倍。此外，糖尿病還增加肝硬化患者肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血和感染風險。因此，糖尿病被公認為是肝硬化相關并發癥及其死亡的獨立預測因素。

記者問：肝硬化患者糖尿病如何診斷和監測？

張晶教授：非肝硬化糖尿病的診斷主要依據空腹血糖（FPG）、葡萄糖耐量試驗

（OGTT）試驗2小時血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）。然而，肝功能受損的肝硬化會影響這些指標診斷糖尿病的敏感性。不推薦FPG、HbA1c單獨用于肝硬化患者糖尿病的診斷和監測。對于FPG未達到糖尿病診斷標準的肝硬化，特別是肝功能損傷的肝硬化患者，建議常規通過OGTT測定2h-PG診斷糖尿病。肝硬化患者容易出現夜間低血糖事件，對于低血糖高危人群需要密切監測血糖。對于合并糖尿病的肝硬化患者，特別是在應用胰島素、磺脲類藥物或格列奈類藥物治療時，短期或長期應用持續葡萄糖監測有助于監測患者的血糖控制情況和發現夜間低血糖。對于肝功能中度和重度損傷的肝硬化合并糖尿病患者，可考慮通過毛細血管血糖監測進行自我管理。

記者：您剛才談到肝硬化合并糖尿病患者容易出現低血糖，那肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目標應該是多少？

張晶教授：肝硬化合并糖尿病，特別是肝源性糖尿病患者，需要按照肝功能分級和年齡確定血糖控制目標。首先，對于肝功能良好、無糖尿病合并癥的非老年肝硬化患者，血糖控制目標：1.用HbA1c來監測血糖時：HbA1c＜7.0%，無明顯低血糖發生；如果能安全實現比HbA1c＜7%更嚴格的目標，且無顯著的低血糖或其他藥物不良反應，也是可以接受的；預期壽命有限的患者，或治療的危害大于益處的患者HbA1c目標（例如8%）可能適合。

2.用HbA1c持續葡萄糖監測血糖時：血糖控制目標為血糖達標時間＞70%，且血糖低于目標的時間＜4%。其次，對于肝功能受損的非老年肝硬化患者預后主要取決于肝病并發癥而非代謝性心血管事件，在這些患者的餐前毛細血管血糖建議維持在5.5～11.0 mmol/L之間，特別是接受胰島素治療期間。第三，老年肝硬化患者的血糖控制目標：≥65歲的老年肝硬化合并糖尿病患者常有多種基礎疾病，認知能力和自我管理能力下降，預期壽命較短，建議這些患者適當放寬血糖、血壓和血脂等控制目標。HbA1c目標可以設定為＜8.0%，空腹和餐前血糖為5.0～8.3 mmol/L，血壓＜140/90 mmHg，并且可以應用他汀類藥物治療血脂紊亂（除非有禁忌證或不能耐受應用他汀類）。這個標準同樣可供合并代償期肝硬化的老年T2DM患者參考。

記者問：糖尿病有很多治療藥物，這些藥物是否同樣適用于肝硬化患者？該如何選擇藥物？

張晶教授：降糖藥物治療必須考慮肝硬化病因及肝硬化對藥物代謝的影響。針對病因，NAFLD相關肝硬化需進行生活方式改變（鍛煉/飲食），藥物可考慮吡格列酮、GLP-1RA、胰島素；丙型肝炎病毒相關肝硬化，需應用直接作用抗病毒藥物。針對肝功能，肝功能良好者和輕度肝損傷患者可選擇二甲雙胍、DPP-4抑制劑、GLP-1RA、阿卡波糖、胰島素；肝功能中度損傷的肝硬化患者選擇DPP-4抑制劑、阿卡波糖、胰島素；肝功能重度損傷的肝硬化患者就只能應用胰島素了。總結來說，胰島素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖藥物之一，可用于任何程度肝功能受損的肝硬化患者，可作為中度至重度肝功能損傷肝硬化患者的一線用藥。二甲雙胍有可能減少慢性肝病合并糖尿病患者HCC的發生風險，可用于肝功能良好和肝功能輕度損傷的肝硬化患者。肝功能中度和重度損傷的肝硬化患者或合并腎功能不全時應停用二甲雙胍。GLP-1 RA利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽可以用于肝功能良好或輕度肝功能損傷的肝硬化患者，中度肝功能損傷者需要謹慎應用這些藥物。不推薦艾塞那肽和利司那肽用于肝功能的肝硬化患者糖尿病的治療。阿卡波糖、磺脲類和格列奈類藥物不作為肝硬化合并糖尿病患者的一線推薦用藥。

記者問：肝硬化合并糖尿病患者除了控制血糖還需要注意哪些問題？

張晶教授：肝硬化患者常存在營養不良、肌少癥和低血糖傾向，因此必須個體化管理肝硬化合并糖尿病患者的生活方式。對于超重/肥胖且肝功能良好的肝硬化患者，推薦與無肝硬化患者相同的飲食控制和體育鍛煉方案來減重和治療糖尿病，但應保持適量的蛋白質攝入（每天1.2～1.5 g.kg-1理想體質量）以便在減重過程中維持瘦體質量。合并營養不良或肌少癥患者則應進行營養支持，營養補充策略可遵循與無肝硬化患者相同的原則，通過“夜間加餐”縮短夜間禁食時間促進蛋白質合成，并避免饑餓狀態。

T2DM患者通常需要同時應用調脂的他汀類藥物、抗血小板聚集的阿司匹林和降血壓藥物等，目前認為他汀類藥物和阿司匹林可以降低慢性肝病合并T2DM患者肝硬化和HCC的發生風險，肝功能良好和輕度損傷的肝硬化患者可以安全使用這些藥物。