影像學在肺結節診斷中的研究進展

張 鳳,蒲 紅Δ

肺癌占全球癌癥相關死亡人數的18.4%[1],是惡性腫瘤死亡的主要原因。大約有50%的患者在發現時已經達到局部晚期或遠處轉移,導致治療方案選擇受限。隨著胸部低劑量CT篩查的廣泛應用,大量的肺結節被檢出,其中有1%～12%的肺結節最終被確診為早期肺癌[2],準確識別肺結節中的早期肺癌并進行手術治療,能顯著降低肺癌死亡率,因此,肺結節的準確診斷至關重要。美國放射學會(American College of Radiology,ACR)頒布的肺結節處理指南指出,對發現的肺結節需分層處理,并定期隨訪復查,但其診斷準確性不足,且特異性較低,容易造成良性結節的過度診療[3]。同時常規影像學評估容易受到人為主觀因素的影響。近年來,人工智能技術的快速發展,使得肺結節評估已經從傳統單一的影像形態學分析方法,發展到更為簡化且科學的影像組學及深度學習等,本文將綜述不同的影像學檢查方法評估肺結節的現狀及進展,以期提高肺結節精準醫療診斷水平。

1 計算機斷層成像(computed tomography,CT)

高分辨率CT(high-resolution CT,HRCT)具有檢查時間短、分辨率高等優點,在肺結節檢查中廣泛應用,是目前早期識別和診斷肺結節的主要檢查手段。目前已有許多研究證實[4,5],CT定量特征及定性特征可對肺結節良惡性及浸潤性做出初步判斷。閔旭紅等[6]對196例肺結節患者的CT特征經logistic回歸分析后,發現結節最長徑、平均CT值、血管異常征及空氣支氣管異常征是浸潤性的獨立預測因子,由此建立的回歸模型AUC為0.899。高琳等[7]研究發現,內部血管征區分純磨玻璃結節(pure ground glass nodule,pGGN)前驅病變與浸潤性病變的效能最高,AUC為 0.757;分葉征區分 pGGN 微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)與浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)的效能最高(AUC=0.702)。此外,顧鑫蕾等[8]對262例IAC進一步分組研究發現,平均CT值與肺腺癌病理亞型有關,高危病理亞型腺癌[微乳頭亞型(micropapillary predominant adenocarcinoma,MPA)/實體亞型(solid predominant adenocarcinoma,SPA)]的平均CT值更高,臨界CT值>-106 Hu。但不同機器的CT掃描參數會對肺結節CT值產生影響,并且形態學特征僅通過肉眼識別,都會對診斷造成影響,其可靠性仍需要大量臨床數據驗證。

低劑量CT(low-dose computed tomography ,LDCT)具有掃描速度快、輻射劑量低等優點,并且靈敏度與常規CT相當,是檢測早期肺癌最有效的方法。許多隨機對照試驗,如美國國家肺癌篩查試驗(NLST)、荷蘭-比利時癌癥篩查試驗(NELSON)、德國癌癥篩查干預組織(LUSI)發現[9,10],LDCT篩查可分別降低20%、24%和26%的肺癌死亡率。定期LDCT隨訪,根據結節的體積倍增時間計算其生長速率,可評估常規CT難以判斷性質的結節。然而,LDCT往往假陽性率較高,同時還會有過度診斷、輻射暴露和高成本等缺點。因此,LDCT在早期篩查癌癥中的應用仍有許多限制。

雙能CT(dual-energy computed tomography,DECT)能提供多種定量參數,如有效原子序數(Zeff)、碘濃度(IC)和動脈期和靜脈期的標準化碘濃度(NIC)等,為肺結節分析提供了一種新的多參數診斷模型。目前已有許多研究證實[11,12], DECT在肺結節良惡性鑒別中具有一定的應用價值。例如,He等[13]研究發現動脈期Zeff(Zeff_A)、動脈期IC(IC-A)和動脈期NIC(NIC-A)是區分肺結節良惡性的獨立因素,其中由直徑和NIC_V組成的聯合模型對肺結節良惡性判斷顯示相較于單獨的NIC-V模型具有更優的診斷性能。邱建升等[14]研究發現,電子云密度(electron density,ED)是惡性磨玻璃結節的獨立危險因素。但是,虛擬非增強圖像的圖像噪聲是DECT的固有限制之一,不可避免會對圖像質量造成影響。

2 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)

相比于CT,MRI對含軟組織成分的腫瘤對比度更高,能獲得更多的信息,且隨著磁共振掃描技術及成像技術的發展,MRI逐漸成為診斷肺腫瘤的另一有效手段。MRI許多常規功能序列,包括T1和T2加權成像、短反轉時間反轉恢復成像(short TI inversion recovery,STIR)以及擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)等都在肺結節良惡性診斷中有一定臨床價值。惡性肺結節在T1像上常常顯示出低或中等信號,在T2像上表現出稍高的信號[15]。同時,STIR成像能消除脂肪信號,從而提供凈組織對比度[16]。在DWI成像上,惡性結節擴散受限明顯,因此表觀擴散系數(ADC)值較低[17]。擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)比傳統DWI更能準確反映肺腺癌的微組織結構特征,DKI主要定量參數包括D(擴散系數)、K(擴散峰度系數),有研究發現[18],惡性肺結節的K值明顯高于良性肺結節,DKI還可區分肺癌分化程度[19],分化程度越高,D值越高,K值越低。并且ADC、D和K值組合比單獨使用這些參數具更好的診斷效果。此外,在動態對比增強MRI成像上(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI),惡性結節在動態增強曲線上傾向于表現為強化程度更高,上行速度更快,最大峰值更高[20]。近年來,許多新序列的開發也為肺結節的診斷帶來了新思路,超短回波時間(ultrashort time of echo, UTE)成像的肺部MRI在這方面更具前景和實用性,據報道,UTE MRI的結節檢測能力與LDCT相當[21]。此外,氧增強(oxygen enhanced-MRI,OE-MRI)在肺腺癌的診斷中具有一定價值,OE-MRI是分別在常氧(氧濃度21%)呼吸時和高氧(氧濃度100%)呼吸時掃描,并將兩次采集到的圖像減影,從而突出氧合增加的區域。Liu等[22]對44例肺腺癌患者進行了OE-UTE掃描,并計算每個腫瘤的平均信號增強百分比(percent signal enhancement,PSE),以區分低級別與中、高級別肺腺癌,結果顯示腫瘤平均PSE的鑒別AUC值為0.81,說明PSE區分肺腺癌的組織學分級的能力較好。綜上,MRI為肺結節的評估提供了一種嶄新的方法,在臨床實踐中具有一定發展潛力。

3 核醫學

肺結節的PET/CT評估能基于解剖位置提供腫瘤代謝信息,從而提高診斷的準確性。Yi等[23]比較了HRCT和FDG PET/CT對肺結節良惡性診斷的準確性,結果發現PET/CT對惡性結節的定性更為敏感和準確,其預測惡性結節的特異性、敏感性及準確性分別為88%、96%和93%,并且與單獨使用CT或PET相比,PET/CT具有更好的特異性。當肺結節最大標準攝取值≥3.5時,往往認為是惡性結節,Cha等[24]研究發現肺浸潤性粘液腺癌在PET上往往表現為FDG攝取不足,而在形態學表現有惡性征象,即形態代謝分離征,他們認為形態代謝解離征的缺失是從SPN型肺腺癌中排除侵襲性粘液腺癌的準確指標。但PET/CT也有許多缺點,其識別無實性成分的肺腺癌良惡性準確度較低,此外,其識別直徑小于10 mm的結節判斷準確度也較低,分析原因可能是由于分辨率限制和小惡性結節惰性較明顯,代謝較低,攝取FDG不明顯[5]。

4 影像組學

影像組學是指從各種醫學圖像中挖掘出能反映腫瘤異質性的肉眼無法觀測的成像特征,并將其與潛在的病理和臨床信息相關,建立臨床診斷模型[25]。相較于傳統的CT的形態學評估,影像組學是一種更客觀的診斷方法,能評估腫瘤侵襲性、預測無復發生存期和治療反應等。影像組學的基本步驟包括圖像采集及預處理、感興趣區的分割、特征提取及模型構建。其提取的特征主要包括描述感興趣區像素或體素強度分布分布的一階特征,描述感興趣區形狀和體積的形狀特征,反映圖像的灰度分布的紋理特征,以及將圖像經過一系列算法過濾后得到的變換特征,包括對數、小波等。目前,影像組學在肺結節方面有諸多的應用。

4.1 影像組學預測肺結節良惡性隨著低劑量CT大規模用于肺結節的篩查,肺結節檢出率明顯增加,但這些結節中只有1%～12%最終會被診斷為惡性[2],此外,良性結節的誤切除率高達30%。因此術前無創區分肺結節的良惡性有助于指導臨床醫師對肺結節患者制訂個性化診療策略及隨訪管理策略。影像組學能用于區分肺結節良惡性。一項回顧性研究[26]從286例孤立性肺結節患者的薄層增強靜脈期CT圖像中提取特征,并基于臨床-傳統放射學特征、結節內和瘤周5 mm范圍的特征構建了諾模圖,結果顯示,基于臨床-傳統放射學、結節內和瘤周影像組學特征的諾模圖顯示出最佳的預測性能(AUC=0.95,準確度為0.89,靈敏度為0.83,特異性為0.96),優于其他獨立模型,這表明基于影像組學的聯合模型在肺結節評估中可以很好地鑒別肺結節的良惡性。此外,DECT的碘圖能提供含碘造影劑的分布信息,并且影像組學能夠定量評估碘圖上的內部異質性,檢測不均勻的碘分布,更準確地檢測肺結節的潛在惡性特征。Zhong等[27]對109例患者在DECT生成的碘圖上提取碘攝取特征及影像組學特征,然后將篩選出的特征分別建立碘攝取模型和影像組學模型預測肺結節的良惡性,結果顯示,影像組學模型在訓練集(AUC為0.957)和驗證集(AUC為0.800)中都顯示出良好的辨別力,其中影像組學模型診斷效能高于碘攝取參數模型(準確率,89.7%vs 80.6%)。由此可見,影像組學在預測肺結節良惡性方面具有更好的優勢。

4.2 影像組學預測肺結節浸潤性早期肺癌的浸潤性是影響臨床管理的一個重要因素,研究證實[28],肺腺癌手術切除后的預后取決于初始病理階段,切除后微浸潤腺癌的5年生存率約為100%,浸潤性腺癌術后5年總生存率顯著減低,僅為38%～86%。因此,術前對浸潤性腺癌的無創區分對指導其臨床管理至關重要。一項回顧性研究[29]對478例肺結節患者的CT圖像提取影像組學特征,同時觀察其CT放射學特征,最終篩選出5個影像組學特征和4個放射學特征(空泡征、腫瘤-肺界面、平均CT值、平均直徑),分別建立基于放射學特征和影像組學特征的諾模圖,以期預測直徑為5～10 mm的磨玻璃結節(ground glass nodule,GGN)患者發生浸潤性腺癌的風險,結果顯示諾莫圖在訓練集的AUC為0.831,內部驗證的AUC為0.792,外部驗證的AUC為0.833。Wu等[30]在一項研究中比較了多個模型對肺結節浸潤性預測的價值,其中包括Brock模型[31](一種被廣泛接受的基于臨床和放射學特征預測肺癌惡性風險的模型)、臨床-語義特征模型、體積模型和影像組學模型(包括腫瘤總體積(GTV)模型、實體區域模型、磨玻璃區域模型和瘤周模型),結果顯示結合磨玻璃和實體區域特征的影像組學模型的曲線下面積(AUC=0.98)高于Brock模型(AUC為0.83;P=0.007),臨床-語義特征模型(AUC,為0.90;P=0.03),體積模型(AUC,為0.87;P=0.008)。Beig等[32]回顧性分析了622例687個肺結節患者術前胸部CT圖像分別建立基于腫瘤(GTV)模型和腫瘤合并瘤周(GTPV)的模型,結果顯示基于GTV的模型AUC為0.92,高于GPTV模型(AUC為0.955 )。而Wu等[30]的研究中發現加入瘤周區域的特征并沒有改善模型的性能,目前關于瘤周區域預測浸潤性的爭議較多,分析原因可能是不同研究的背景和目標有所不同,后續可進一步進行標準化定義和技術的調查,以充分了解瘤周區域評估在早期肺癌診斷和分類中的作用。

4.3 影像組學預測肺結節高危病理亞型肺腺癌具有高度異質性, 同一腫瘤內細胞群的組成及空間分布各有不同, 2021年WHO提出的新分類體系中,將肺腺癌(lung adenocarcinoma, LAC)按主要組織學類型分為三個預后亞群,包括低級別:貼壁生長亞型;中級別:腺泡亞型或乳頭狀亞型;高級別:實體(SPA)、微乳頭亞型(MPA)。研究發現[33],組織病理亞型是影響預后的獨立危險因素,其中以MPA/SPA的生存率最低。此外,有研究[34]表明微乳頭/實體亞型的存在與淋巴結轉移、胸膜浸潤顯著相關。因此,預測高危病理亞型的存在對指導相關患者制訂個性化診療方案是非常有價值的。Song等[35]研究發現,多變量logistic分析識別的兩個影像組學特征(全像素值最小值的較低值和陽性像素值方差的較低值)能作為微乳頭成分>5%的腫瘤預測因子。He等[34]研究證實基于5個最優影像組學特征的4個機器學習模型可以實現相似且準確的MPA/SPA預測性能(最高AUC值為0.75;95% CI: 0.65～0.85),證實了影像組學在肺腺癌高危病理亞型方面具有良好的可靠性。一項研究[36]中,將年齡、吸煙史等臨床特征與基于增強CT的影像組學特征聯合建立模型,研究其是否能預測浸潤性腺癌中的微乳頭成分,結果顯示其AUC為0.739,高于單純的影像組學模型(AUC=0.722),充分證明了影像組學能有效預測微乳頭成分,且結合臨床特征的聯合模型的診斷效能更高。Chen等[37]的研究中,考慮到肺腺癌的瘤內異質性可能反映在影像組學特征上,對103例近乎純的病理亞型(即占主導地位的ADC亞型>70%腫瘤體積)肺腺癌患者的CT圖像提取直方圖和紋理特征,并且對腫瘤區域內的每個體素進行高危似然比預測,然后基于高危可能性區域的體積百分比閾值確定高危組分的存在,從而構建一個基于全腫瘤的預測模型,結果顯示其敏感度較高(90%)、特異度一般(45.21%)。一項研究[38]提出了一種基于CT的深度學習(deep learning,DL)算法,利用固體衰減組分(SACs)來指導DL模型進行高級成分檢測,SACA-DL分別在訓練集和測試集中使用5倍交叉驗證和外部驗證進行評估,并與先前研究中的影像組學模型、基于實性成分/腫瘤(C/T)直徑比的模型之間進行比較,結果顯示,SACA-DL的交叉驗證AUC為0.91,顯著優于影像組學模型(AUC為0.85;P=0.004)和C/T比(AUC為0.84;P=0.002),提示固體衰減組分與DL模型的結合是術前預測高級別腺癌亞型的一種有前途的方法。

5 展望

為了準確且規范的實行肺結節處理指南中的分層管理,對其良惡性的準確評估越發重要,雖然穿刺活檢仍是判別其性質的金標準,但其操作難度大,且存在并發癥風險等不足,目前研究現狀表明術前影像學方法評估肺結節取得了顯著進展,但其敏感性及特異性仍然有限,影像組學因靈敏度、特異度及準確度高而占有明顯優勢,且能將臨床、傳統影像學及影像組學特征結合起來,建立更精準的預測模型,是今后肺結節研究的新方向,相信隨著人工智能技術的發展,肺結節管理策略將會不斷完善。