疾病早期診斷的新技術和新標志物

易 鳴,王晨輝

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院臨床醫學檢驗中心,四川 成都 610072;2.電子科技大學醫學院,四川 成都 610054)

對于很多重大疾病而言,早期診斷至關重要。高靈敏度的檢驗技術和特異性的檢驗標志物對于疾病的早期診斷具有重要的意義。在本專題研究中,我們收錄了有關惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病以及遺傳性疾病的分子檢驗標志物及檢驗技術的最新研究進展,旨在探討不同分子標志物及檢驗技術在疾病早期診斷中的潛在應用價值。

1 惡性腫瘤

結直腸癌(Colorectal cancer, CRC)是全球第三大常見惡性腫瘤。盡管現有治療方案對于早期CRC患者具有較好的治療效果,但晚期CRC患者的預后仍然很差。因此,早期篩查是降低CRC死亡率的關鍵策略之一。DNA甲基化畸變通常發生在許多腫瘤發展的早期,這表明DNA甲基化模式作為癌癥篩查和監測的生物標志物具有巨大的潛力。林曉宇等的這篇綜述探討了CRC患者血液、糞便、尿液以及腸道灌洗液樣本中的DNA甲基化相關的生物標志物在CRC早期診斷中的應用,并詳細比較了不同樣本中DNA甲基化相關的生物標志物的敏感性和特異性。該綜述得出結論:與其他樣本相比,糞便樣本中DNA甲基化相關的生物標志物檢測可能更有優勢。另外,該綜述也指出了DNA甲基化在CRC早期診斷中的潛在重要作用和發展局限:未來DNA甲基化的研究應采用更標準的方法,并對DNA甲基化的生物標志物與CRC的臨床分期相關性進行更加詳細地分析。

肺癌在我國的發病率和死亡率均位于所有惡性腫瘤的首位,多數患者發現即是中晚期。因此,準確、特異、無創的早期診斷是非常重要的。液體活檢技術是一種新興的檢測技術,而循環腫瘤DNA、循環腫瘤細胞和外泌體可以從血液和其他體液中分離出來,是液體活檢的常用生物標志物。陳長強等對上述三種標志物在肺癌早期診斷中的應用作了綜述,并簡要介紹了液體活檢樣本提取和純化的相關技術。同時,該綜述也指出液體活檢的各項檢測技術的標準化和質量控制體系尚待建立與完善。總之,液體活檢是一種強大的工具,其不僅能作為組織活檢的互補策略,同時可動態監測肺癌治療的療效,并且是評估微小殘留病灶和耐藥機制的重要方法。

2 感染性疾病

我國是慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染的高發國家,而HBV所致的肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌是引起我國肝病患者死亡的主要原因。既往研究表明,評估與肝內共價閉合環狀DNA相關的血清HBV標志物在臨床上具有重要的潛在應用作用。近年來,越來越多的研究證實了定量乙型肝炎表面抗原(qHBsAg)、乙型肝炎核心相關抗原(HBcrAg)、HBV RNA等可作為評估HBV抗病毒療效的新型標志物。劉媛的這篇綜述文章對上述三種新型HBV標志物在HBV感染療效評估的相關研究進行了匯總,并分別從與其他標志物的關聯、在抗病毒治療終點預測中的作用和檢測技術這三個方面點評了這三種標志物的優勢和不足。由于新型的預測療效的生物標志物仍需要更多的臨床數據加以驗證,為了進一步優化治療策略,仍需要開創更多無創的生物標志物來指導臨床應用。

結核病(Tuberculosis,TB)是嚴重危害人民群眾健康的呼吸道傳染病,也是全球致死率最高的傳染病之一。中國是位列全球第3的結核病高負擔國家,目前的結核防治形勢依然嚴峻,距離實現2035年“終止結核病”的目標仍有很大差距。TB患者的早期診斷和治療依賴于快速、準確的分子診斷技術。劉芳等梳理了TB分子診斷技術的最新研究進展,并詳細介紹了線性探針、多色巢式實時熒光定量PCR(Xpert? MTB/RIF)以及宏基因組測序技術和其他新型分子診斷技術的臨床應用現狀,為輔助TB的臨床診斷提供了重要參考。然而,目前國內的快速分子診斷技術仍然使用不足,應加速其推廣使更多的TB患者受益。

艱難梭菌是院內感染性腹瀉的常見原因,其發病率和死亡率都很高,尤其在接受抗生素治療的老年住院患者中尤其常見。艱難梭菌感染的治療非常復雜,因為抗生素既是治療的主要手段,也是感染的主要因素。黃俊等的這篇綜述描述了艱難梭菌感染的致病機制、診斷標志物及目前主要的治療手段。該綜述更新了臨床醫生對于艱難梭菌感染的最新認識,加深了臨床及實驗室對艱難梭菌的理解及重視。此外,糞便菌群移植被認為是治療艱難梭菌感染的一種有前途的療法,但糞便菌群移植的療效穩定性有待進一步研究。

3 自身免疫性疾病

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫性疾病,RA的早期診斷和治療是阻止不可逆的關節破壞的關鍵。目前,類風濕因子和抗瓜氨酸蛋白抗體診斷RA最重要的自身抗體,但仍有三分之一的RA患者抗體檢測結果為陰性。因此,尋找有價值的生物標志物用于類風濕關節炎的早期診斷和治療顯得尤為重要。既往研究證實了外泌體 miRNA 在不同疾病中的作用,但外泌體 miRNA 與RA的研究數量有限。楊平等旨在探討RA患者血漿外泌體miRNA是否存在表達異常。該研究首次發現了miR-11400在RA患者血漿外泌體中顯著下調,且與疾病活動程度密切相關。此外,該研究還證實了miR-11400還與免疫抑制劑的治療效果密切相關。上述研究結果提示,miR-11400可能是RA診斷和預測免疫治療效果的標志物。盡管該研究并未深入探究血漿外泌體miR-11400影響RA發病的機制,但該研究揭示了外泌體miRNA作為RA生物標志物的潛力,為外泌體miRNA在RA的臨床應用提供了新思路。

4 遺傳代謝疾病

線粒體疾病是最常見的遺傳代謝性疾病之一,常累及多個器官和系統,其中以神經和肌肉的病變為主要表現。然而,由于其極端的表型和基因型異質性,線粒體疾病患者的診斷經常被遺漏。在過去5年內,我們對線粒體疾病的理解、診斷和治療取得

了重大進展。董起鈺等的這篇綜述回顧了線粒體疾病的分子診斷和疾病標志物的最新進展,并詳細介紹了不同疾病亞型的基因分型和臨床表現,為神經科醫生識別、診斷和管理線粒體疾病患者提供了重要指導。盡管目前線粒體疾病缺乏特效的治療方法,但正確的診斷是遺傳咨詢和個性化治療的先決條件。

綜上,本專題研究總結了疾病早期診斷中的一些新型關鍵技術,并探究了新的生物標志物在不同疾病診斷中的潛在作用和價值。對于大部分疾病來說,傳統的組織活檢是診斷疾病的金標準,然而組織活檢具有侵入性、費用高、耗時長等缺點,在早期疾病篩查的臨床應用中并不理想。因此,亟需探索一種準確、可靠和非侵入性的測試來輔助疾病篩查。隨著高通量組學研究的不斷深入和個體化治療的需要,新型生物標志物的研究取得了迅猛的發展。血液、尿液、糞便等無創樣本的生物標志物的深入研究,將有效提高疾病的早期診斷,有利于臨床的推廣應用。然而,新型生物標志物要實現臨床轉化仍存在許多缺陷和局限性。因此,在現有生物標志物研究的基礎上,建立標準化檢測方法,提高疾病的鑒別診斷和療效評估的有效性仍需要進一步探索。