前列腺癌磁共振成像診斷與技術進展

劉 黎,印隆林△

(1.電子科技大學醫學院,四川 成都 610056;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 a.放射科,b. 放射醫學研究所,四川 成都 610072)

近年來,前列腺癌(prostate cancer,PCa)的發病率在全球范圍內逐年上升,僅2020年,全球新增病例約141萬,占同年新發癌癥的7.3%,使其成為全球男性除肺癌外最常見的惡性腫瘤[1]。在PCa診療的臨床路徑中,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是最主要的輔助檢查手段。其中,多參數磁共振成像(multi-parameter MRI,mp-MRI)已成為應用最廣泛且最準確的非侵入式成像工具[2]。同時,隨著MRI軟硬件技術的飛速發展,突破常規成像限制的新技術也隨之派生,諸多MRI技術在PCa診斷領域形成了優勢互補的局面,并不斷朝著萬物互聯的人工智能化發展。為此,本文就前列腺癌MRI診斷相關技術進展及應用前景作一綜述。

1 前列腺癌常規MRI檢查

1.1 多參數MRI檢查前列腺影像報告和數據系統(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)推薦使用由T1WI、T2WI和DWI組成的mp-MRI行前列腺規范化掃描,mp-MRI憑借優越的敏感性和良好的陰性預測值,在PCa診療、風險分層及主動監測過程中發揮了重要作用,已成為當前檢測前列腺腫瘤最常用的輔助檢查[2]。Mp-MRI可以區分良性病變、臨床顯著性前列腺癌(clinically significant prostate cancer,csPCa)和非csPCa,可以準確診斷國際泌尿外科病理學會(International Society of Urological Pathology,ISUP)分級≥2級的PCa[3],可以有效檢出93%的csPCa且安全排除低風險男性中的疑似csPCa[4]。

來自系統綜述和臨床研究的證據表明經直腸超聲(transrectal ultrasound,TRUS)引導的系統穿刺在診斷PCa時存在約21%的假陰性率和潛在并發癥[5],而mp-MRI引導的靶向穿刺不僅提高了csPCa的檢出率[3],而且對PCa風險人群單獨采用MRI引導的靶向穿刺要優于TRUS引導的系統穿刺[4],所以未來前列腺的活檢將朝著mp-MRI聯合TRUS引導的融合穿刺發展。以往有研究認為mp-MRI可能會導致過度診斷和非必要性活檢[3, 6],然而最近一項Meta分析[7]認為,評分越高的初次靶向穿刺為陰性的臨床疑似PCa患者(即mp-MRI初始陽性,PI-RADS/Likert 評分3～5分),重復穿刺檢出腫瘤和csPCa的概率越大,在Likert 5分患者中,總體癌癥檢出率為87.5%。該研究為完善PCa診療的臨床路徑提出了新建議,即mp-MRI不僅適用于有PCa風險人群的篩查,也適用于對既往活檢為陰性但有重復活檢指征的病例進行隨訪或二次靶向穿刺檢查。

【基金項目】四川省科技廳重點研發項目(編號:23ZDYF1685;2021YF50375),四川省干保局普及應用項目(編號:川干研2023-215)

△通訊作者

1.2 雙參數MRI檢查(bi-parametric MRI,bp-MRI)2019年頒布的PI-RADS 2.1版本鼓勵mp-MRI向僅使用兩種成像序列(即T2WI和DWI)的bp-MRI發展。最近的系統綜述[8]和Meta分析[9, 10]顯示兩者對PCa的診斷性能相當:bp-MRI檢測PCa的敏感性、特異性、AUC分別為0.84、0.75、0.86,檢測csPCa的敏感性、特異性、AUC分別為0.87、0.72、0.87[9];Mp-MRI檢測PCa的敏感性、特異性、AUC分別為0.86、0.67、0.84,檢測csPCa的敏感性、特異性、AUC分別為0.94、0.54、0.94[10]。但相關研究指出,目前減少動態對比增強成像(dynamic contrast enhanced imaging,DCE)序列的指征尚不明確[3, 8, 11],因為:①DCE有助于識別體積較小、難以定性和干預后的病灶,也可以輔助經驗不足或非放射專業的醫師診斷csPCa,但其對高年資放射醫師價值不大;不同觀察者使用DCE閱讀的敏感性及AUC不同,但同等經驗的診斷醫師一致性良好。②雖然mp-MRI與bp-MRI的診斷價值相當,但DCE提高了PI-RADS 2、3、4類病變的檢出率,而bp-MRI對3類病變的評估效用存疑;因為根據PI-RADS v2.1,在bp-MRI上被DWI評為3分的外周帶病變可因DCE序列表現陰性或陽性而被評為3分或調整為4分,這表明bp-MRI診斷某些病灶的敏感性或存在不足。但另有研究支持ADC值將影響PI-RADS 3和4類病變的評估結果而非DCE,DCE與病變風險分層無必然相關性,bp-MRI不會降低局部分期的準確性,未來完善PI-RADS時或將對該疑點進行表述[11]。③減少DCE序列的好處包括降低了不良反應事件發生率,優化時間成本效益,改善就診質量等。

綜述近年的文獻及觀點[8, 12]:①bp-MRI是篩查和診斷PCa的有效工具;②bp-MRI可以作為mp-MRI檢測csPCa的替代方法;③在由經驗豐富的醫師審閱、解釋報告或圖像質量良好的情況下,推薦優先使用bp-MRI;④進一步優化DWI對實現bp-MRI在PCa風險人群中的高效檢測至關重要。但仍需繼續深入探討bp-MRI的存在價值和其在不同臨床場景中的使用意見,尚需要多中心及前瞻性臨床試驗來證明bp-MRI是PCa可靠的初診方法。此外,基于雙參數MRI的評分報告系統-簡化PI-RADS (simplified prostate imaging reporting and data system,S-PI-RADS)為方便PCa的檢測、管理和指導活檢提供了理論依據,在一定程度上提高了工作效率[13],但目前適用bp-MRI的PI-RADS版本并未被廣泛采用,新版本是否可靠還需后續臨床實踐來驗證。

1.3 全身MRI 檢查(whole-body MRI,WB-MRI)2004年Takahara等開創性地提出DWI結合STIR-EPI(短TI反轉恢復回波平面成像)的三維全身抑制背景的擴散加權成像技術,在受檢者自由呼吸的情況下,采用4 mm的層厚采集430 s,可一次性獲得空間分辨率較高和抑脂效果較好的全身DWI圖,此即WB-MRI的前身,它可以超前檢測骨小梁性骨轉移,這為惡性腫瘤遠處轉移的篩查提供了可能[14, 15]。如今WB-MRI被國際公認用于檢測PCa的全身骨轉移,文獻報道其臨床效能優于骨顯像[15]。Zhan等[16]的Meta分析顯示WB-MRI檢測PCa全身骨轉移的AUC值為0.88,與PET-CT有相似的診斷優勢比,但不同研究關于WB-MRI和PET-CT的診斷效能又存在爭議[15, 16],其原因可能有:樣本的基線特征、掃描的技術參數及讀者的主觀性解讀不同等,特別是良性病變引發的骨髓水腫在ADC圖上可能被誤判為轉移灶。

WB-MRI還可以檢測去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)并監測其預后。由于PCa內部遺傳分子及雄激素受體活性的異質性,CRPC患者維持在去勢抵抗狀態,可出現臨床或影像學進展,但其PSA不升高[17]。利用WB-MRI的此種特點對PSA監測意義不大的CRPC患者進行隨訪具有重要意義。2017年Padhani等以WB-MRI為基礎開發了前列腺癌轉移報告與數據系統(metastasis reporting and data system for prostate cancer,MET-RADS-P)并制訂了評估PCa患者多器官受累的標準化管理指南[18],此舉可能有助于解決現有研究結論不一致的問題。新一代WB-MRI將可能完善晚期PCa患者的診療計劃,但其準確性及可重復性的臨床驗證和臨床應用推廣仍需更多研究結果的支持。

2 前列腺癌MRI特殊成像技術及新技術

2.1 基于DWI的功能磁共振序列彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、體素內不相干運動(intro-voxel incoherent movement,IVIM) 均是以DWI為基礎衍生的無創性檢測活體組織內水分子彌散特性的功能MRI序列。

DWI假設水分子在各向同性和均勻環境中做服從單指數擴散和高斯分布的布朗運動,實際上受限的水分子在各個方向上的擴散都不相同(即非高斯分布),其在平行于前列腺管腔和腺上皮的方向上比在垂直方向上(如前列腺纖維肌基質)快得多,為了描述這種運動的各向異性,DTI在DWI的基礎上使用至少6個梯度磁場方向獲得三維的組織張量圖。平均彌散率(mean diffusivity,MD)和各項異性分數(fractional anisotropy,FA)是DTI的兩個主要量化指標,MD等同ADC,主要反映水分子擴散的快慢;FA的范圍為0(各向同性)到1(各向異性),主要反映各向異性的程度。相關研究顯示PCa的MD值較健康組織減小,但關于FA的研究數據尚不一致;DTI相關參數與Gleason評分密切相關,DTI衍生的纖維束成像顯示PCa的纖維束密度高于健康組織[19～21]。

DKI基于DTI進一步優化各種技術參數(多b值、大b值和至少15個磁場方向)旨在揭示更加復雜的非高斯分布,擴散峰度(kurtosis,K)是其量化指標之一,代表擴散位移的概率分布。研究表明K值與PCa的Gleason評分呈顯著正相關,其能有效區分良性、低級別PCa、高級別PCa和瘤周組織[20～22]。

IVIM應用雙指數和非高斯分布模型,根據水分子擴散速率的不同將其分為真實擴散和微循環灌注,通過量化多b值DWI圖像數據獲得IVIM的量化指標:擴散系數(diffusion coefficient,D)、假性擴散系數(pseudo diffusion coefficient,D*)和灌注分數(perfusion fraction,f),分別代表真實水分子的擴散、微循環的灌注和微循環灌注效應占總體擴散效應的容積比。文獻報道IVIM參數可以有效鑒別PCa與前列腺增生,D值有助于劃分Gleason分級,但D值與 ADC值診斷價值的優劣尚不明確[20, 21]。

總之,DTI、DKI、IVIM為PCa的診斷與鑒別提供了新的理論支持和研究方向,IVIM-DKI、IVIM-DWI等新的聯合模型也已進入初步探索階段。上述技術均能從微觀層面改善PCa的檢測與診斷,但尚需要更深層次的質量把控及技術改進。

2.2 基于DWI的結構學分析—用于腫瘤細胞測量的血管、細胞外和限制擴散技術(vascular, extracellular, and restricted diffusion for cytometry in tumor,VERDICT)2014年Panagiotaki等[23]提出VERDICT框架,將組織微觀結構與MRI信號直接關聯,用于揭示細胞、血管和細胞外-血管外空間(extracellular-extravascular space,EES)等組成部分的差異性,是一種非傳統意義上的無創顯微成像技術[20]。VERDICT MRI模型應用于PCa的創新試驗可以追溯到2018年,倫敦大學醫學團隊將擴散加權的MRI與數學模型相結合,通過檢測擴散MRI的三種單獨成分,即細胞內水、EES的水和微血管內的水,來獲取每種成分的體積分數圖,并借此評估組織微觀結構。細胞內體積分數(intracellular volume fraction,FIC)圖上相應部位體積分數的增加和細胞外血管外體積分數圖上EES程度的降低均是提示PCa的間接征象[24]。

現認為VERDICT MRI的效能為[6, 24, 25]:①有偏重性區分前列腺良惡性病變;②更好地鑒別csPCa和非csPCa,與ADC值和PSA值相比,FIC能更準確預測csPCa的分級;③進一步改善mp-MRI的陽性分層,減少假陽性病變的非必要性活檢。Sen等[25]的研究通過深度學習擬合IVIM、DKI和VERDICT模型顯示,ADC、f、D、K、FIC及EES分數在真陽性PCa和假陽性(萎縮/炎癥/高級別前列腺上皮內瘤變)組織中存在顯著差異;FIC和D值在假陽性組織與正常組織之間存在顯著差異?？傊?VERDICT MRI的衍生指標可以作為預測PCa侵襲性的生物探針或標志物[24],但VERDICT MRI忽略了水分子運動的各向異性,因此該新技術仍需大樣本數據重復驗證。

2.3 磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)MRE是一種新興MRI技術,它通過使用低頻振動來定量評估組織的彈性或硬度,其成像流程可概括為:①在體內或體外放置橫波激發裝置,產生橫波使鄰近組織產生循環運動;②利用運動敏感梯度獲取組織中質點的位移信息,采用相位對比序列進行MRE采集;③通過反演擬合算法對波形和相位進行處理,生成反映組織或感興趣區病理生理情況的彩色編碼彈性圖。由于腫瘤生成、侵襲及轉移過程中產生的異常病理改變引起了原有組織硬度的變化,因此MRE可以用來識別和定位腫瘤[26]。

目前關于前列腺MRE的研究較少,主要集中在探討前列腺不同分區或病變區的平均彈性值的差異性,以用于PCa的診斷與鑒別。Li等[27]對28例受試者采用3.0T MRI掃描儀、經恥骨上方行100 HZ MRE檢查,初步研究數據顯示PCa、前列腺炎和正常前列腺組織的平均彈性值分別為6.55、1.99、2.26 kPa。Reiter等[28]對14例PCa術后患者的離體標本采用9.4T MRI掃描儀、經尿道行500 HZ MRE檢查,數據顯示腫瘤組織和健康組織的平均剪切存儲模量分別為10.84、5.44 kPa,反映其平均彈性和粘性。如前所述不同研究報道的彈性值大小有所不同,究其原因可能與所使用的MRI機器及場強、橫波激發裝置的方式(包括恥骨上方、直腸內、經會陰、尿道內)及橫波頻率(幾十至幾百HZ不等)不同有關,故現仍在調整各驅動方式和橫波頻率,力求使不斷衰減的橫波在前列腺有限的體積內產生最佳的空間分辨率。此外,MRE還有助于術前預測淋巴結轉移[29],更有研究聯合MRE和U-net分割致力于實現PCa的自主檢測和分類[30]?？傊?MRE結合常規MRI能夠從生物力學層面補充PCa的診療方案,但其臨床價值尚需進一步驗證。

2.4 磁共振指紋成像(MR fingerprinting,MRF)MRF是一種新型定量 MRI技術,其典型特征在于采用了與傳統MRI不同的數據采集模式,能同時測量多種組織特性,如T1、T2、M0(質子密度)、ADC和組織灌注等,因而具有多參數同時成像、大幅縮減掃描時間、提高分辨率等諸多優勢。MRF的流程可簡化為:①信號采集。MRF設定重復時間、射頻翻轉角、切片選擇梯度和k空間軌跡等掃描參數不斷偽隨機變化,以此生成無數序列設計,然后定時、間隔采樣得到高度采樣不足的序列。②字典生成。對每一種序列設計進行字典生成,字典中模擬了所有可能的參數組合的信號演化,包括了所有可能測量到的組織特性。③模式匹配。對信號采集時產生的每個體素信號(即所謂的指紋)賦予預定義信號字典中最匹配的具有相應屬性值的條目,如T1、T2,全部完成參數映射后得到組織特性圖[31]。

現有的前列腺MRF研究熱衷于探討MRF參數值與對應組織的相關性,研究顯示正常組織與PCa、正常骨與轉移骨之間的MRF參數值(T1、T2、ADC)有顯著差異[32～34]。其中,PCa的T1、T2及ADC值均明顯降低[32],轉移骨的T1值明顯升高、T2和ADC值明顯降低[33];此外,T1和ADC值的降低可以在一定程度上區分csPCa與非csPCa[32],T2和ADC值的下降程度與ISUP預后組呈正相關[34]。綜上,MRF參數被認為是識別PCa的獨立預測因子,也能為PCa盆腔骨轉移的診斷提供新的量化方法,更有研究引入U-net分割探討MRF相關性能[34],但MRF要實現臨床轉化,依舊需要更精準的技術支持和管理辦法。

2.5 磁共振灌注成像與傳統DCE用半定量參數和定性曲線描述血管的功能狀況不同,最近的研究嘗試開發新的可視化分形分析模型和自動化擴展Tofts模型。分形分析基于灌注的病理生理原理,將成像數據用拓撲二維灰度圖表示,引入分形維數(fractal dimension,FD)度量物體的幾何復雜性,腫瘤的FD可表征其空間狀態或生化混沌特征。MRI灌注分形分析可以區分csPCa和非csPCa,準確預測PCa ISUP 1 ～ 4級(無最高級),且FD值與IUSP分級呈線性正相關,這有助于提高MRI預測PCa的總體特異性和準確性。不過FD能否作為一個生物標志物或獨立因子納入PI-RADS評分標準仍有待探討[35]。擴展Tofts模型可自動定量測量感興趣區,其有效參數如腫瘤大小、組織間質空間體積分數能夠鑒別csPCa與非csPCa[36];該模型也可自動分割及量化骨區域,相關參數的高信號區則能提示PCa的骨轉移[37]。

2.6 磁共振波譜成像(Magnetic Resonance Spectroscopy,MRS)常規前列腺MRS揭示了體內PCa獨特的生化代謝特征,而未來MRS將向基于體外高分辨率MRS的綜合代謝組學的方法發展,如HRMAS(high-resolution magic angle spinning),從離體組織中高通量分析各類型樣本(如血漿、尿液、精液和前列腺液),不僅可以獲取細胞合成和代謝途徑中更為全面、更具價值的代謝物信息,以此確定PCa新的生物標志物,也有助于臨床探索PCa新的診斷方法及新的治療靶點[38]。

3 前列腺MRI的人工智能(artificial intelligence,AI)研究

AI在醫學領域的研究與運用正蓬勃發展,其中影像組學和深度學習都是AI的分支[39]。影像組學,即非侵入性高級定量特征的成像分析,可以在多個時間點揭示多個腫瘤病變的表型或異質性的演變情況?？偟膩碚f,基于MRI的影像組學已在PCa的診斷與鑒別診斷、侵襲性評估、預測轉移和生化復發等方面創造了極大的應用價值,最近影像組學的研究熱點是構建模型預測生存分析及量化瘤周區域[2]。Bourbonne等[40]的研究顯示MRI衍生的組學特征可以預測PCa術后的生化復發,且有助于PCa的預后管理。Algohary等[41]的研究顯示基于bp-MRI瘤周的組學特征可作為PCa風險分層的預測因子,聯合瘤內特征可提高診斷價值。此外,一些研究將高維影像組學特征與基因組特征相結合(即放射基因組學),使宏觀成像和微觀遺傳相聯系,如McCann等[42]認為mp-MRI的組學特征與Gleason評分和PTEN基因表達之間存在顯著關聯,這些發現將有助于更好地理解腫瘤的成像特征和生物學行為。

深度學習通過有監督學習或無監督學習的方式,構建多層人工神經網絡模型以訓練大量輸入數據、并通過隱藏層進行數據處理,然后輸出結果(包括預測、標記或聚類等)。當前PCa深度學習的研究重點是構建最優的模型以實現前列腺解剖或病灶的自動化分割,PCa/csPCa的診斷和定位、以及PI-RADS病變的自主檢測和分類,已開發的常用模型為U-Net、CNN等,且新模型仍在不斷訓練中[39]。Schelb等[43]納入259例患者bp-MRI的T2WI和DWI圖像,結合U-Net對csPCa進行檢測、定位和分割,其模型的靈敏度、特異性分別為99%、24%。Winkel等[44]基于49例志愿者bp-MRI的T2WI和DWI圖像,運用深度學習對PI-RADS病變進行自主檢測和分類,其Prostate-AI模型的靈敏度、特異性分別為87%、50%。此外,部分研究應用CNN預測PCa的Gleason分級,Lucas等[45]研究模型的AUC值為0.92,靈敏性和特異性分別為90%、93%。深度學習也可對整個PCa活檢標本進行非破壞性的3D組織病理學診斷和風險分層,而傳統病理學僅通過有限的2D組織學切片進行視覺評估[39]。

盡管目前PCa的AI研究取得了一些成果,但大多數AI工具質量有限,仍需要大規模數據集和多中心、前瞻性實驗設計的外部驗證。相信未來影像組學將與深度學習深度整合,并向組織學進一步發展;同時將繼續發展共享數據集與普適的應用程序,向著幫助診斷甚至自動化生成報告而服務[46]。

4 總結

近年來,隨著前列腺MRI相關成像技術的不斷改進與創新,標準化、多樣化的MRI影像數據變得更易采集,而醫學影像大數據、生物學參數與人工智能的不斷創新、優化與結合,未來將在PCa的診斷與鑒別、病理分級與基因分型、療效評估與風險預測等方面發揮越來越重要的作用。