超聲心動圖評估乳腺癌患者化療相關右心室心臟毒性研究進展

楊 瑞,鄧 燕,2△,張 碩,盧 蕊

(1.電子科技大學,四川 成都 611731;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院超聲醫學研究所,超聲心臟電生理學與生物力學四川省重點實驗室,四川 成都 610072;3.電子科技大學附屬腫瘤醫院·四川省腫瘤醫院,四川 成都 610041;4.西部戰區總醫院,四川 成都 610083)

據統計,2020年全球大約有230萬新發乳腺癌患者,目前已經超過肺癌成為全球最常見的癌癥及第5大癌癥死亡原因[1]。蒽環類藥物(阿霉素、柔紅霉素及表阿霉素等)及曲妥珠單抗是乳腺癌患者最常用的化療藥物,在減少乳腺癌復發方面發揮了重要作用,但均存在明確的心臟毒性作用。研究表明,若心臟保護性治療在出現心臟損傷6個月后才開始,此時的治療效果幾乎為零,因此,對乳腺癌患者心臟功能早期動態監測顯得十分重要[2]。有學者認為右室壁較左室壁更薄,肌原纖維數量相對較少,導致右心室心肌更容易受到化學毒素的影響[3]。Grover 等[4]發現乳腺癌化療患者左心室功能在開始化療第4個月后便保持穩定,而右心室功能在開始化療第12個月后仍繼續惡化。越來越多的研究也表明右心室的結構和功能與心血管疾病患者預后有著較強的相關性,因此在評估左心室功能的同時也應密切關注右心室功能變化[5]。

1 心臟毒性分類

化療藥物所致心臟毒性根據其致病機制可分為兩大類:① I型心臟毒性——不可逆性心臟損傷,以心肌細胞壞死或凋亡為主,其中以蒽環類藥物為代表;②II型心臟毒性——可逆性心臟損傷,以心肌細胞功能障礙為主,其中以曲妥珠單抗為代表[6]。

蒽環類藥物所致心臟毒性根據其臨床表現被分為三大類:①急性——初次輸注蒽環類藥物后發生的可逆性心肌功能抑制,該類型比較少見;②早發性慢性進行性——最常見的類型,通常在接受蒽環類藥物治療后1年內出現,最常見的表現是左心室功能進行性下降,即使在停止蒽環類藥物輸注后仍會持續存在或繼續發展;③遲發性慢性進行性——指接受蒽環類藥物治療后1年以上發生的不可逆性心臟損傷[7]。

2 主要化療藥物致病機制

盡管蒽環類藥物已經使用了60余年,但其所致心肌毒性的分子機制仍未被完全了解。目前公認的機制有兩個:①氧化應激;②對拓撲異構酶 IIβ的抑制[7]。右雷佐生便是通過競爭性抑制蒽環類藥物與拓撲異構酶 IIβ的結合,從而降低蒽環類藥物引起的心肌毒性,達到保護心臟的目的[8]。

曲妥珠單抗通過抑制腫瘤細胞中的人表皮生長因子受體2來發揮治療作用。該藥物心臟毒性致病機制主要包括: ①對心肌細胞中人表皮生長因子受體2的直接抑制;②對心肌細胞中細胞能量調節器(AMP-activated protein kinase,AMPK)的抑制。有研究顯示激活或增強AMPK的表達可以減輕曲妥珠單抗所致心臟毒性的癥狀及增強心肌收縮能力,這表明AMPK可能成為治療曲妥珠單抗所致心臟毒性的治療靶點[9]。

【基金項目】四川省自然科學基金資助項目(編號:23NSFSC0120)

△通訊作者

3 癌癥治療相關的心功能不全(cancer therapy-related cardiac dysfunction,CTRCD)

CTRCD是指南推薦描述癌癥治療相關心血管毒性的術語,包括了抗腫瘤治療可能出現的廣泛心臟疾病癥狀以及涵蓋了與抗腫瘤治療相關的各種病因[10]。該指南根據有無心血管毒性臨床癥狀將其分為有癥狀CTRCD和無癥狀CTRCD,其中無癥狀CTRCD根據左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室整體縱向應變(left ventricular global longitudinal strain,LVGLS)及心臟生物標志物的相對變化將其分為了輕、中、重三級。

4 超聲心動圖評估化療相關右室CTRCD

目前,可用于早期監測CTRCD的監測手段包括有心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白、心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振(CMR)、核素心肌灌注及血池顯像、心內膜心肌活檢等。超聲心動圖因其經濟、方便、無輻射、可重復實時動態觀察的優勢,成為當前評估右室CTRCD的一線選擇,超聲心動圖新技術如斑點追蹤成像技術(speckle tracking imaging,STI)、壓力應變環技術(pressure strain loops,PSL)及血流向量成像技術(vector flow mapping, VFM)的發展也為更敏感準確地評估右室CTRCD提供了多種新的參數。

4.1 常規超聲心動圖利用常規超聲心動圖技術現可獲得右心室結構、收縮和舒張功能及血流動力學信息,但目前國內最新指南僅推薦了右心室收縮功能指標來評估右室CTRCD,包括三尖瓣環收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)、三尖瓣外側瓣環收縮期峰值速度(tricuspid annulus systolic blood flow velocity of tissues,S′)、右心室面積變化率(right ventricular fractional area change,RVFAC)及三維超聲測量的右心室射血分數(right ventricular ejection fraction,RVEF)[6]。

TAPSE與S′均是對于右心室縱向收縮功能進行一維量化的指標,兩者最大的優勢為即使在二維圖像不理想的情況下,也能簡單的測得高度可用的數據。TAPSE利用M型超聲心動圖技術來測量外側三尖瓣環從舒張末期到峰值收縮的縱向偏移,正常人群一般TAPSE ≥17 mm,具有良好的特異性,但敏感性較差;而S′則是基于組織多普勒技術對外側三尖瓣環進行測量獲得,S′<10 cm/s被認為有異常[11]。TAPSE與S′兩者局限性類似,均以單個節段的位移或速度來代表有著復雜結構的右心室功能,均未考慮室間隔和/或右室流出道對右心室功能的影響,均具有角度和負荷依賴性[12]。RVFAC則綜合反映了右心室縱向和徑向收縮功能,與角度無關,正常人群RVFAC>35%。Abdar等[13]發現乳腺癌患者在開始化療第6個月后RVFAC(49.83% vs 43.59%)、TAPSE(18.8 vs 17.7 mm)及S′(12.59 vs 10.57 cm/s)均出現了顯著降低。在Shi等[14]的系統綜述中, 主要代表右心室縱向收縮功能的指標TAPSE及S′在化療后的確是有減小的,但RVFAC在乳腺癌化療前后并沒有顯著差異,這可能是由于右心室縱向收縮功能受損后,徑向收縮功能代償性增強導致RVFAC整體并沒有明顯變化。但也有多項研究表明TAPSE、S′及RVFAC在化療前后并無明顯差異[15, 16]。

LVEF是評價左心室功能最常用的指標,但RVEF在評估右心室收縮功能時的作用較為有限。因右心室解剖結構復雜及聲窗受限,在二維超聲下通過簡單的幾何假設計算后得到的RVEF是明顯不可靠的,觀察者內及觀察者間較大的變異性也不能夠滿足臨床需要[17]。而三維超聲心動圖可對右心室進行全容積成像,對于心腔容量大小的測量不需要幾何假設,理論上更接近實際解剖大小,盡管可能會低估右心室體積,但三維超聲所測量的RVEF與“金標準”——CMR依然有著很強的相關性。由于RVEF有明確的后負荷依懶性,僅通過RVEF來估計右心室收縮功能依然較為困難[18],建議結合其它二維超聲參數綜合評估。盡管Grover等[4]的研究顯示CMR測量的RVEF在化療后有較為明顯的降低,但同時也有其它研究認為RVEF在化療后并沒有明顯下降[19]。

目前右心室舒張功能指標如E/A、E/e′等在國內外的指南中均未得到明確推薦[6, 10],導致化療患者出現右心室舒張功能障礙的原因也暫未得到充分認識,可能是藥物對于右心室的直接影響,也有可能是化療藥物引起肺循環改變導致的肺動脈高壓[20]。在右室CTRCD相關研究中,右心室舒張功能也出現了相互矛盾的結果, Abdar等[13]發現右心室舒張功能參數 e′/a′及e′在開始化療第6個月時出現了明顯降低。然而Xu等[21]測得的右心室舒張功能參數E/A及E/ e′在化療前后無明顯差異。

4.2 STI技術STI的出現顯著改變了評估心肌功能的方法,該技術無角度依賴性,且重復性較好,在大量的左心室相關研究中已經被證實可以用于評估化療藥物所致亞臨床心臟毒性[22],當前歐洲心臟病學會關于無癥狀CTRCD的區分便主要依據了STI中的LVGLS參數。在腫瘤患者中,使用STI獲得的右心室縱向應變是唯一具有與LVGLS一致和同質的收縮性能參數。右心室的縱向應變主要指右心室整體縱向應變(right ventricular global longitudinal strain,RVGLS)及右心室游離壁縱向應變(right ventricular free wall longitudinal strain,RVFWLS),兩者主要區別在于RVGLS包含了左右心室共用的室間隔部分,但關于右心室應變分析中是否應包含室間隔尚存在爭議。

Laufer-Perl等[23]的研究結果表明在蒽環類藥物治療結束時,RVGLS及RVFWLS均發生了顯著減低。Shi等[14]系統綜述中同樣也認為抗癌治療后的RVFWLS及 RVGLS與基線相比均有明顯差異。Chang等[3]研究發現乳腺癌化療患者在第3周期化療后所測量的LVGLS與RVFWLS相比于基線均顯著減低,且第1周期化療后RVFWLS的減低與呼吸困難的發生成正相關(r=0.53,P=0.02)。另有研究發現RVGLS與LVGLS遵循相似的時間趨勢且RVGLS預測心臟毒性的截斷值與已建立的LVGLS截斷值相似,使用RVGLS 相對降低 14.8% 的截斷值可以檢測出 90%發生CTRCD的患者,且LVGLS及RVGLS的基線值越低,則化療后LVGLS及RVGLS下降幅度越大,發生CTRCD的可能性越高[24]。Mazzutti等[25]研究發現LVGLS變化明顯早于RVGLS,但具體機制尚不清楚。

三維斑點追蹤成像技術(3D-STI)結合了二維斑點追蹤超聲心動圖(2D-STI)及三維超聲心動圖的優點,理論上能更準確的評估整體和局部心臟結構、運動及功能。兩者均可獲得縱向、徑向、周向應變,3D-STI還另新增了一個應變參數,即面積應變,該參數是對縱向及周向縮短運動引起的相對面積變化的反映[26]。目前將3D-STI應用于評估乳腺癌化療患者右室CTRCD的研究較少。

Xu等[21]研究發現與基線相比,3D-STI測量得到的 RVGLS 和RVFWLS 在化療期間和化療結束后均有所下降,證實了3D-STI可以用于右室CTRCD的鑒別,該研究還發現 RVFWLS是無癥狀CTRCD的獨立預測因素,3D-STI模式下的RVFWLS診斷無癥狀CTRCD的最佳截斷值為-17.5%,敏感性80.5%,特異性65.8%。有研究將乳腺癌患者隨機將其分為實驗組(加右雷佐生)及對照組,并使用了3D-STI技術進行隨訪,結果顯示在化療后實驗組和對照組的RVGLS及右心室整體面積應變均顯著降低,且實驗組下降幅度更小[16],證明了3D-STI測量的右室應變參數甚至可以靈敏地檢測出右雷佐生對右心室的保護作用。

上述研究對STI技術均給出了肯定的評價,證實了STI是目前較為理想的評價右室CTRCD的技術,右心室縱向應變參數——RVGLS 和RVFWLS是目前較為理想的參數。該技術主要局限性包括: ①圖像質量要求高; ②幀數依賴性;③負荷依賴性;④不同供應商之間的變異性[14]。因此并不是所有患者都能獲得可靠的右心室縱向應變參數,且CTRCD的檢查需要盡量滿足同一超聲診斷醫師且使用相同供應商的超聲診斷儀。

4.3 PSL技術2D-STI存在著不可避免的負荷依賴性,因此Russell等在2D-STI(分層應變技術)的基礎上開發出了PSL。該技術負荷依賴性小,可量化分析心肌功能,圖像分析時需要輸入肱動脈血壓數值,結合應變參數后可自動生成多種心肌做功參數,如整體做功指數、整體有效功、整體無效功、整體做功效率等[27]。該技術目前已用于高血壓、心肌病及冠脈動脈疾病等心臟疾病。崔瑞雪等[28, 29]將PSL應用于接受蒽環類藥物治療地乳腺癌患者中,結果均顯示LVGLS與左室整體做功指數、整體有效功均呈正相關,證明了PSL可以應用于早期發現無癥狀CTRCD。但目前尚無將PSL應用于評估右室CTRCD的研究。

4.4 VFM技術STI的關注點在心肌(固體)上,VFM結合了常規彩色多普勒成像技術與STI技術,可在二維彩色多普勒的基礎上對實時平面的多普勒頻移信息進行追蹤,其關注點在心腔內的血流(流體)上,理論上能夠可視化以及量化心腔內血液流場狀態及血流動力學,如VFM現已能夠可視化定量評價左心室的能量損耗(energy loss, EL)和循環強度等。然而對于VFM的研究目前大多集中于左心室。有學者[30]利用VFM監測乳腺癌患者化療前后左心室功能變化后認為VFM相關指標對于化療相關心臟毒性的評估有較高的診斷效能。Chen等[31]通過VFM測量了正常兒童右心室的EL參考值,發現EL值與年齡和RVGLS呈負相關,證明了VFM可為定量評估右心室功能提供參考依據。張鍵等[32]應用VFM技術評估了繼發孔型房間隔缺損患者右心室功能后認為跡線和波前成像可用于分析右心室內血流的流動效率和運動速度,相對壓成像可以定量評估右心室收縮和舒張功能。以上研究均表明VFM可用于評估右心室功能,但尚需更多的研究驗證其在右室CTRCD評估中的作用。

超聲心動圖評估右心室功能的局限性主要來自于右心室復雜的三維形狀及其胸骨后位置導致有限的成像窗口,不能夠獲取清晰的右心室心內膜面及在單個切面中獲取整個右心室圖像,且右心室負荷情況對于右心室的大小、幾何形狀及功能影響特別大,即便使用最新的實時三維超聲心動圖成像技術,也會經常出現右心室流出道和右心室游離壁的圖像缺失,獲取的圖像時間分辨率較低[12]。

5 小結與展望

由于右心室復雜的解剖及受限的聲窗,傳統的二維超聲技術在評估右室CTRCD時存在著諸多不足,研究者間出現了許多相互矛盾的結果;實時三維超聲可以提供比二維超聲更多的信息,但圖像丟失及操作較復雜等缺點同樣限制了其使用;新的技術如VFM及PSL技術的實用性問題尚需更多的研究;幾乎所有研究都肯定了STI在評估右室CTRCD中的作用,部分研究也給出了相應截斷值,RVGLS 與RVFWLS是目前較為理想的評估右室CTRCD的參數。人工智能技術現已成為當前各行各業的研究熱點, 其可參與超聲心動圖的所有檢查環節,包括圖像采集到最終的結果解釋環節,重要的是,人工智能可識別到圖像中人眼所看不見的細微的差異,例如可將其應用于心肌病的鑒別,可以期待,未來超聲心動圖新技術結合AI后或許可以更加準確敏感的評估右室CTRCD[33]。