膿毒癥心肌病發病機制研究進展

丁宣尹,雷 遷

(1.成都醫學院,四川 成都 610500;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院,四川 成都 610072)

膿毒癥是創傷、感染、休克等臨床危急重癥的常見嚴重并發癥,是因機體對感染的反應失調而引起的危及生命的器官功能障礙的綜合征[1],其90天病死率可達35.5%[2],而膿毒癥心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy, SIC)是繼發于膿毒癥的嚴重心臟并發癥,是引起膿毒癥患者死亡的重要原因之一,研究顯示,膿毒癥合并心肌病患者的死亡率高達80%左右[3]。目前SIC的發病機制尚不明確,現就SIC發病機制研究進展進行綜述。

1 異常的鈣信號

1.1 Ca2+在心臟舒縮中的作用Ca2+是細胞內重要的第二信使,細胞許多的功能都依賴于細胞內外Ca2+的濃度差維持,如果細胞內外的濃度差破壞,則細胞功能會受到損傷,甚至細胞死亡。Ca2+是心肌細胞舒張收縮的主要觸發因子,興奮刺激引起動作電位,動作電位引起細胞膜上的L-型鈣通道開放,發動Ca2+的流動,細胞外的Ca2+內流,激活肌質網上的RyR受體,肌質網中的Ca2+大量釋放[4],Ca2+與肌鈣蛋白C復合物相互結合,促使原肌球蛋白構象發生改變,暴露出肌球蛋白上的橫橋結合位點,促進肌動蛋白釋放并與肌球蛋白結合,產生肌絲滑動,導致心肌纖維收縮[5]。然后心肌細胞膜上的鈉鈣交換體將胞質Ca2+泵到胞外、肌質網膜上的鈣泵等將胞質中的Ca2+泵入肌質網[4],進而胞質鈣離子濃度下降,心肌纖維舒張。

1.2 鈣穩態失衡目前有較多研究指出SIC是由于心肌鈣穩態失衡所引起。通過腹膜腔注射細菌脂多糖或盲腸結扎和穿孔兩種方式造模的膿毒癥實驗動物分離的心肌細胞總是表現出收縮幅度降低,考慮心肌收縮力降低主要是細胞內瞬變鈣上升幅度降低引起的,心肌舒張功能障礙主要是肌漿網鈣泵受到抑制引起的[6]。膿毒癥引起L型鈣通道減少,Ca2+內流減少,同時內質網上的蘭尼定受體減少及活性降低,進一步導致細胞內Ca2+濃度下降,心肌細胞收縮力下降。Hobai等[7]將大鼠的心肌細胞暴露于脂多糖(LPS)及腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)等細胞因子中1 min后,發現L-型鈣通道的鈣離子內流減少,心肌收縮力降低。并在進一步的研究中[8]發現在膿毒癥動物模型中,心肌內質網Ca2+-ATP酶和Na+-Ca2+泵表達減少且活性降低,胞質內鈣離子失穩態,導致心肌舒張功能受損。另有研究[9]表明膿毒癥時,毒素作用導致肌漿網大量的鈣離子泄露,以致大量鈣離子通過細胞膜進入細胞,導致細胞內鈣超載,激活鈣依賴性蛋白引起心肌細胞死亡,細胞內鈣超載還可引起線粒體膜通透性改變,導致線粒體腫脹、凋亡等。研究指出,膿毒癥患者的免疫細胞內鈣離子增多,介導炎癥因子釋放,炎癥反應加重,血管通透性增加、滲漏增加,導致心肌損傷、功能障礙[10]。細胞內鈣超載是引起細胞功能障礙的重要原因,明確維持心肌細胞鈣穩態的機制是治療膿毒癥心肌功能障礙的重要節點。

2 線粒體功能障礙

線粒體功能障礙主要表現為細胞內氧傳遞和利用障礙[11],可以導致細胞器能量利用失調引起心肌細胞缺氧、降低細胞的應激能力[12]。同時膿毒癥也可以破壞線粒體膜的完整性,降低抗氧化能力,增強氧化應激反應,加速心肌細胞凋亡[13]。有研究表明[14],在SIC的動物模型的心肌細胞中可以看到腫脹的線粒體、線粒體膜的完整性缺失、電子密度降低、線粒體基質的凝聚、基質內形成囊泡、線粒體嵴的縮短、缺失、破壞等現象。Zhu等[10]研究發現了膿毒癥是通過酪氨酸信號通路導致心臟線粒體損傷、功能障礙,增加氧化應激導致心肌損傷。國外有報道將美洲大蠊的提取物用于改善脂多糖誘導的膿毒癥動物模型的心肌損傷程度,同時檢測到炎癥因子及心肌損傷標志物的表達減少,該研究指出是通過pink1/parkin通路來調控線粒體的吞噬進而引起前述的一系列變化[15]。由此可以考慮pink1/parkin通路可能是SIC的發病機制之一,為SIC的治療提供了一條新方向。同時,線粒體鈣超載可引起結構和功能受損,ATP合成減少,進而影響Ca2+-ATP酶的功能,導致細胞內Ca2+再攝取和排出受阻,由此引發細胞內鈣超載和線粒體損傷的惡性循環。線粒體發生功能障礙導致心肌舒張收縮功能障礙,針對線粒體功能障礙的治療可能是SIC治療的一種可行方案。

3 心肌細胞炎癥損傷

3.1 細胞因子膿毒癥患者約半數合并有不同程度的心肌損傷,常伴隨著心肌的收縮舒張功能障礙。有研究報道[16],在膿毒癥動物模型中多個器官的中性粒細胞浸潤增加,過氧化氫酶以及超氧化物歧化酶活性是降低的。也有報道[17,18]指出,在膿毒癥患者中,檢測到腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6、白細胞介素8(IL-8)等炎癥因子表達增加,介導炎癥反應,導致心肌損傷及心肌功能障礙。

3.2 Toll樣受體TOll樣受體失調在SIC的發生發展過程中可能發揮作用[19],特別是Toll樣受體4(TLR4)通過復雜的信號通路引起NF-κB激活,從而引起活化的巨噬細胞釋放炎癥因子、及TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、β-干擾素等的表達,增強炎癥反應[20]。有研究[21]顯示,敲除Toll樣受體3(TLR-3)、TLR-4基因,膿毒癥動物模型心臟功能得到保護。TOII樣受體促進高遷移率族蛋白B1(HMGB1)乙酰化[22],HMGB1通過TLR4和細胞活性氧(ROS)介導肌質網釋放鈣離子,以致心肌細胞內鈣離子釋放增加,進一步引起肌漿網鈣離子滲漏,肌漿網鈣離子含量下降,影響心肌興奮收縮偶聯,心肌收縮力下降。HMGB1引起細胞內ROS增多,增強氧化應激反應,引起心肌功能障礙[23]。

另有研究[24]發現除了Toll樣受體外還有其他物質介導了SIC的發生發展,內皮素-1也可激活NF-kB,促進TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子的表達,加重心肌炎癥損傷。目前大部分研究認為TLR4/JNK信號通路參與了SIC的發病過程[25],同時有研究認為PI3K/AKT、MAPK等信號通路也是SIC的發病機制[26,27]。

4 血流動力學改變

膿毒癥患者通常存在血流動力學的改變,炎癥因子以及鈣離子穩態失調導致毛細血管通透性增加,以及毛細血管擴張,血管張力下降,導致血管容量降低,出現全身性的低血壓[28]。低血壓引起冠狀動脈灌注壓降低,冠脈灌注不足引起心肌細胞缺血,合并心動過速時,舒張期縮短,冠脈灌注期縮短,易導致心肌缺血。有研究[29]報道,膿毒癥時內毒素作用,導致全身靜脈系統血容量增多,靜脈血瘀滯,回心血量減少,前負荷降低,以致心臟功能受到影響。心肌血流變化可能導致心肌灌注不足、缺血、壞死,進而影響心肌舒張收縮功能[30]。目前臨床上常采取對膿毒癥患者實行積極補液治療,糾正循環血容量不足,改善心肌灌注。

5 氧化應激

SIC心肌細胞中氧化應激反應過度激活,細胞產生的活性氧物質(ROS)導致心肌細胞的凋亡和死亡[31]。

5.1 ROS的產生細胞利用氧氣后產生的含氧活性物質稱為ROS,包括超氧化物、過氧化氫、羥基自由基、過氧基、烷氧基、過氧亞硝酸鹽和臭氧等[32]。ROS是不同還原狀態的氧分子和氧與氫、氮形成的化合物。氧被還原成超氧化物,然后被超氧化物歧化酶歧化為過氧化氫[33]。研究表明心肌細胞中ROS有多種不同來源,包括線粒體和NAD(P)H氧化酶可以還原氧分子,產生超氧陰離子。其中NAD(P)H氧化酶是主要的ROS來源[34],但在急性缺氧時,線粒體可能是產生ROS的主要來源[35]。

5.2 大量ROS引發細胞功能障礙ROS與細胞的氧化還原狀態和離子通道功能有關,細胞內過量的ROS可以激活NF-kB,同時誘導ROS釋放,導致細胞內ROS堆積,引發細胞凋亡、死亡[36]。ROS可以通過cAMP/PKA信號途徑引起線粒體凋亡過程被破壞,代謝途徑受影響,血管內皮受損傷[37]。炎癥反應、氧化應激均會產生大量的ROS,細胞膜和肌質網膜通透性增加,Ca2+內流和釋放增加,細胞內大量的Ca2+堆積,導致細胞功能障礙[31]。膿毒癥通過減少心肌細胞ATP、產生大量ROS,使心肌細胞的離子轉運蛋白和離子通道失活,從而導致心肌收縮功能障礙。由此可以認為,防治氧化應激反應有利于改善膿毒癥患者的心肌功能。

綜上所述,SIC的發病機制復雜多樣,據目前相關研究指出,異常的鈣信號、線粒體功能障礙、心肌細胞的炎癥損傷、氧化應激、能量代謝異常等均可導致細胞內凋亡信號轉導通路被激活,引發細胞凋亡,心肌細胞損傷,導致心肌功能障礙,心肌功能障礙與膿毒癥患者不良預后有關,也是膿毒癥患者死亡的重要原因之一。目前關于SIC的發病機制尚不明確,諸多研究指出細胞內鈣超載和線粒體損傷是導致膿毒癥心肌功能損傷的主要原因,ROS通路的影響也值得重點關注。期待更多的實驗研究進一步明確SIC的發病機制,為SIC患者提供可靠的治療方案,改善患者預后。