視神經脊髓炎譜系疾病靶向治療前沿

郭 愛,田德財

(北京天壇醫院神經病學中心,北京 100070)

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一種罕見的主要累及視神經及脊髓的自身免疫性中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病,具有高復發高致殘的特點[1]。臨床表現主要有視力下降,運動障礙,感覺障礙,二便障礙,頑固性呃逆等。我國NMOSD發病率約為0.278/(10萬人·年),兒童為0.075/(10萬人·年),成人為0.347/(10萬人·年),發病平均年齡約為40歲,男女比例4.71∶1[2]。2004年Lennon等發現并證實了水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗體在NMOSD發病中的作用,從而與多發性硬化在發病機制上進行鑒別[2]。40%～60%的NMOSD患者1年內會有復發,90%的患者在3年內會有復發[3]。NMOSD患者急性期主要治療方式包括糖皮質激素沖擊治療,丙種球蛋白治療及血漿吸附;緩解期主要口服硫唑嘌呤、他克莫司、糖皮質激素等免疫抑制劑預防復發。

1 NMOSD發病機制

70%～80%NMOSD患者AQP4抗體陽性,且AQP4抗體預示未來復發的可能[4]。B細胞來源于骨髓的多功能干細胞,并通過血液循環在脾臟中完成發育,被抗原激活后,發育成熟為記憶B細胞和漿母細胞,進入脾臟和淋巴結中,進一步分化生成漿細胞,在IL-6的作用下產生致病性的AQP4抗體。致病性AQP4抗體通過受損的血腦屏障進入中樞神經系統,并與星形細胞足板的AQP4結合。一方面通過誘導補體依賴性細胞毒性(complement dependent cytotoxicity, CDC),激活補體經典途徑,裂解C5蛋白形成膜攻擊復合物,裂解星形膠質細胞;另一方面誘導抗體依賴的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC),抗體與效應細胞結合攻擊星形膠質細胞。最終導致星形膠質細胞溶解破壞、募集炎性細胞,介導并進一步放大神經炎癥過程[5]。因此,干預漿細胞、IL-6、補體對NMOSD的治療至關重要。

2 靶向藥物

2.1 B細胞耗竭劑CD20主要在前B細胞,成熟B細胞和記憶B細胞表達[1]。利妥昔單抗(rituximab, RTX)是人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體,開始時被用于非霍奇金淋巴瘤,慢性淋巴細胞性白血病,類風濕性關節炎等疾病的治療。RTX刪除B細胞的機制包括CDC和ADCC[6]。RIN-1(rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorders)是一項多中心隨機對照雙盲研究,納入了38例血清AQP4抗體陽性且臨床擴展致殘量表評分(kurtzke expanded disability status scale,EDSS)≤7分的患者,所有患者正在接受口服激素5～30 mg/天。試驗組前四周每周按照375 mg/m2接受RTX治療,在第24周和第48周時再次接受1000 mgRTX治療。經過72周的觀察,安慰劑組7/19患者復發,而接受利妥昔單抗治療組無患者復發[7]。RTX的治療劑量尚無統一標準,我們團隊既往研究中使用低劑量的RTX靜脈注射,開始時每周予100 mgRTX靜脈注射(相當于50～59 mg/m2),連續3周,后期檢測外周血B細胞數量,當B細胞>1%時再次予RTX 100 mg輸注,1年隨訪時無患者復發,且患者癥狀無進展甚至有部分好轉[8]。一項薈萃分析匯總了接受RTX治療的安全性數據,192例受試者中有23例患者患者出現了不良事件(11.9%),不良事件有36例,包括輸液相關反應,淋巴細胞減少,白細胞減少,低丙種球蛋白血癥,中性粒細胞減少等,總體安全性良好[9]。多項研究證實RTX可減少NMOSD復發,延緩殘疾進展,在我國指南中為A級推薦證據[3]。

伊奈利珠單抗(inebilizumab)是糖基化修飾Fc區域的人源化抗CD19單克隆抗體。與CD20相比,CD19在B細胞中的表達更廣泛,漿母細胞、漿細胞表達CD19,不表達CD20,而AQP4抗體主要由漿細胞產生,因此理論上靶向CD19的B細胞刪除治療更加有效[1]。N-Momentum(inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder)是一項多中心的雙盲隨機安慰劑對照2/3期研究。從2015年1月6日到2018年9月24日,該研究招募了230例EDSS≤8分的成年NMOSD患者,這些患者在篩選前1年內有過至少1次復發或2年內有過至少2次復發,且均需要挽救治療。230位患者按照3∶1隨機分配到伊奈利珠治療組和對照組。結果顯示197天時21/174(12%)接受伊奈利珠單抗的患者有復發,22/56(39%)接受安慰劑的患者有復發。因此,與安慰劑相比,伊奈利珠能有效降低NMOSD患者復發[10]。伊奈利珠亦可預防殘疾進展,減少NMOSD相關的住院次數和MRI病灶數,且長期治療的安全性和有效性也得到了驗證[11,12]。伊奈利珠最常見的副作用為泌尿系感染和關節痛[13]。基于N-Momentum研究結果,2020年6月伊奈利珠被美國FDA批準用于AQP4抗體陽性的NMOSD患者的治療[14]。

2.2 IL-6受體阻斷劑托珠單抗(tocilizumab)是第一個人源化的抗IL-6受體單克隆抗體,用于類風濕性關節炎,幼年特發性關節炎等自身免疫性疾病的治療[15]。TANGO(tocilizumab versus azathioprine in highly relapsing neuromyelitis optica spectrum disorder)是一項多中心的開放標簽的隨機對照臨床試驗。從2017年11月至2018年8月,從我國6家醫院共招募了118例NMOSD患者,這些患者需滿足入組前1年有2次臨床復發,或者入組前2年有3次復發且1次復發為近1年內;EDSS≤7.5分。118名患者按照1∶1比例隨機分為兩組,一組每4周按照8 mg/kg接受托珠單抗靜脈輸注,另一組每天接受硫唑嘌呤2～3 mg/kg口服治療。觀察周期為60周。試驗結果示托珠單抗組首次復發中位時間為78.9周[(58.3～90.6)周],硫唑嘌呤組為56.7周[(32.9～81.7)周];60周時托珠單抗組14%(8/59)患者復發,硫唑嘌呤組47%(28/59)患者復發。因此,與硫唑嘌呤相比,托珠單抗可降低NMOSD患者復發風險,延長了從隨機化開始到疾病復發的時間間隔[16]。另外一項研究中7例患者經過1年托珠單抗治療,年復發率從(2.9±1.1)%下降到(0.4±0.8)%,EDSS評分、神經痛、疲勞程度也得到了改善[17]。對于頻繁復發且利妥昔單抗治療無效的NMOSD患者,托珠單抗在減少年復發率方面安全且有效[18]。

薩特利珠單抗(satralizumab)是人源化的IL-6受體拮抗劑,利用再循環抗體技術延長了半衰期[15,19]。目前有兩項薩特利珠治療NMOSD的多中心隨機雙盲安慰劑對照的3期臨床試驗:SAkuraSky和SAkuraStar研究[20,21]。SAkuraSky納入了83例12～74周歲的NMOSD患者,且入組前2年至少有2次復發,至少1次復發不超過1年,EDSS評分≤6.5分。患者按照1∶1比例分為兩組,一組接受薩特利珠皮下注射,開始為0、2、4周注射一次,后每4周注射1次。另一組接受安慰劑治療。兩組均維持基線免疫治療。96周后結果示接受薩特利珠治療組8例(20%)患者復發,安慰劑組18例(43%)患者復發,兩組疼痛和疲勞評分無差異[20]。SAkuraStar招募了95例18～74周歲EDSS≤6.5分的NMOSD患者,且要求12月內至少復發1次。63例患者接受薩特利珠單抗治療,32例患者接受安慰劑治療,兩組均無基礎免疫治療。19例(30%)接受薩特利珠治療的患者復發,16例(50%)接受安慰劑治療的患者復發。兩組不良事件的發生率無顯著差別[21]。兩項臨床試驗均提示薩特利珠可有效降低NMOSD復發率。薩特利珠被我國國家藥品監督管理局批準用于12周歲以上AQP4抗體陽性的NMOSD患者[3]。

2.3 補體抑制劑依庫珠單抗(eculizumab)是抑制終端補體C5裂解為C5a和C5b的人源性單克隆抗體[22]。PREVENT (prevention of relapses in neuromyelitis optical)是隨機雙盲安慰劑對照的3期臨床試驗。納入了18個國家的143例AQP4抗體陽性的成年NMOSD患者,入組標準包括EDSS評分≤7分,入組前1年至少復發2次或者入組前2年至少復發3次且至少1次為近1年內發生。96例患者接受依庫珠單抗治療,47例患者接受安慰劑治療,76%的患者繼續原有的免疫抑制治療。觀察91周,3例(3%)接受依庫珠單抗治療的患者復發,20例(43%)接受安慰劑治療的患者復發,兩組殘疾進展無顯著差異,上呼吸道感染和頭痛是依庫珠單抗治療組常見的不良反應[23]。PREVENT試驗開放標簽擴展期的數據證實了依庫珠單抗長期治療NMOSD的安全性和有效性[24]。因此,依庫珠單抗可以有效降低AQP4抗體陽性的NMOSD患者復發風險。但是依庫珠單抗可能會增加感染風險,因此建議接受依庫珠單抗單抗治療前需接種腦膜炎球菌疫苗[22]。目前該藥尚未在我國上市。

3 急性期靶向治療藥物進展

目前NMOSD急性發作治療包括大劑量糖皮質激素沖擊、血漿置換、免疫吸附等。NMOSD是一種與致病性IgG高度相關的疾病,提示直接快速消除致病性抗體治療可能是NMOSD急性發作的有效干預方式。針對FcRn特異性而對IgG水平進行下調的FcRn抑制劑可潛在為患者帶來臨床獲益。在研的FcRn抑制劑有巴托利單抗、艾加莫德、洛利昔珠單抗和尼波卡利單抗,然而這些藥物對NMOSD急性期治療效果尚無定論[25]。巴托利單抗可以阻斷IgG和Fc結合,加速IgG的降解,顯著降低血液中IgG總量。巴托利單抗治療急性期NMOSD的試驗在我國進行(NCT04227470),結果尚未公布[26]。此外,一種非致病性、高親和力的人AQP4單克隆IgG aquaporumab可以阻斷AQP4 IgG與AQP4的結合,在脊髓切片模型的大鼠中顯示出有效,因此可能被用于NMOSD急性期的治療。粒細胞抑制劑是另一種有前途的治療急性NMOSD的方法。約60%未經治療的患者在復發期間腦脊液中性粒細胞計數升高,在緩解期患者中這一比例僅為20%。這一觀察結果表明,中性粒細胞可能在NMO相關炎癥中發揮重要作用,日本曾進行西維司他(第二代中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑)治療急性期NMOSD的臨床試驗[27]。影響AQP4正交排列結構形成、B/T細胞活化、AQP4-IgG及大量促炎因子的產生、抗原抗體結合、CDC、ADCC的激活和血-腦脊液屏障破壞等研究可能有助于開發新的診斷、預后和治療策略[27]。

4 早用靶向藥物高危人群特征

高加索血統、女性、育齡期、妊娠、長節段脊髓受累、腦部MRI增強、近期急性感染或發作、AQP4抗體陽性和血清中高IL-6和GFAP水平可能提示未來復發風險較高。遲發性NMOSD(50歲以上起病)、既往嚴重發作、脊髓炎和一年內發作兩次以上提示NMOSD復發更嚴重和預后更差[27]。一項AQP4-ab陽性NMOSD患者復發危險因素與預測研究提示:女性、血清AQP4-ab滴度較高(≥1∶100)、既往相同治療下有過發作、治療起始時EDSS評分較低(<2.5分)、未使用維持治療或口服激素時間小于6個月是預測特定治療下反復復發的危險因素[28]。復發預測模型為患者后續復發風險的判斷提供有效參考。多項臨床試驗提示,與傳統免疫抑制藥物相比,靶向藥物在預防NMOSD復發方面有一定的優越性;NMOSD高危人群盡早使用靶向藥物獲益情況需更多的數據支持。

5 小結

目前B細胞耗竭劑、IL-6受體阻斷劑、補體抑制劑可以有效減少NMOSD的復發已得到大型臨床試驗的驗證,這些不同靶點的靶向藥物已經逐步進入臨床實踐當中。然而目前NMOSD急性期的治療仍有其局限性,許多患者不能從現有急性期治療方案中獲益。更多更有效的針對NMOSD急性期靶向治療的隨機對照試驗亟需開展,為NMOSD的治療提供更多的可能。