重癥肌無力與2型糖尿病關系的研究進展

劉煜東,段瑞生

(山東第一醫科大學第一附屬醫院神經內科,山東 濟南 250000)

重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是一種T細胞依賴、抗神經肌肉接頭處突觸后膜乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor, AchR)抗體介導、補體參與的獲得性自身免疫性疾病。在抗AchR抗體陰性的MG病人血清中也可能檢測到針對突觸后膜其他組分的抗體,包括抗肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase, MUSK)抗體或抗脂蛋白相關蛋白-4(lipoprotein-related protein 4, LRP4)抗體等。眼外肌、咽喉肌、頸項肌、呼吸肌和四肢近端骨骼肌病態疲勞或/和無力為重癥肌無力的臨床特征。根據臨床表現、抗體表達以及是否合并胸腺瘤,臨床上MG可分為眼肌型、早發型(early onset myasthenia gravis, EOMG,<50歲)、晚發型(late onset myasthenia gravis, LOMG, ≥50歲)、胸腺瘤型、MUSK相關型、LRP4相關型和血清陰性的重癥肌無力臨床亞型[1]。隨著世界人口老齡化,MG發病年齡分布發生顯著變化,LOMG發病率日益升高[2],且MG 患者發病年齡呈逐漸增高的趨勢。臨床上MG的藥物治療主要以膽堿酯酶抑制劑和免疫抑制劑為主。傳統觀點認為,MG和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)之間的相關性與皮質類固醇的不良反應有關。隨著研究的深入,人們對兩者的關系有了新的認識。本文將與大家分享MG和T2DM關系的最新研究進展。

1 LOMG的臨床特點及免疫學機制

1991年Somnier等指出:根據流行病學資料,EOMG與LOMG的最佳年齡分界線為50歲[3]。這一分界標準也被大部分研究者認可。LOMG作為一種獨立的臨床亞型,具有不同于EOMG的臨床特點和免疫機制。對于LOMG患者,男性發病略高于女性,胸腺萎縮多見,單純眼肌型向全身型轉化的風險更高[4]。相較于EOMG,LOMG患者中抗AchR抗體的滴度較低。最新流行病學調查顯示,中國MG高發年齡為70～74歲[5]。近年來LOMG的發病率有所增加,尤其是年齡≥65歲的人群。一些研究將65歲以后出現癥狀的患者定義為超晚發型MG[6]。中南大學湘雅醫院一項研究表明:中國超晚發型MG患者具有AChR抗體陽性率更高、全身型MG占比更高、胸腺瘤發生率低的特點[7]。美國基金會患者登記處數據顯示,超晚發性MG患者在疾病特異性生活質量和疾病嚴重程度指標上得分高于年輕人,提示這部分患者的預后可能更好[8]。

LOMG患者還有一個非常顯著的特點,即合并癥更多、更常見。中國流行病學資料顯示:LOMG患者同時患有糖尿病、高血壓、其他自身免疫性疾病的比例明顯增加。但是MG與這些疾病的關系尚無定論。LOMG引起了越來越多研究者的關注。目前,對于LOMG的免疫學機制尚無定論。LOMG的發病可能與免疫衰老有關。免疫衰老是一個隨年齡增長免疫系統的結構和功能不斷惡化的過程,涉及免疫細胞的生成、轉移、增值、分化和活化等各個階段,這種惡化導致了固有免疫和獲得性免疫的雙重損傷,引起免疫耐受的中斷,表現為免疫反應減弱、炎癥和氧化應激增加以及自身抗體的生成[9], 最終使老年人患自身免疫病和癌癥的風險增加。T細胞衰老在自身免疫疾病中的作用業已受到重視。其主要表現為胸腺退化、初始T細胞的穩態增殖受損以及T細胞衰竭。隨著年齡增長,人體淋巴器官胸腺發生退行性改變,包括胸腺上皮細胞結構紊亂、體積萎縮、功能退化,進一步導致胸腺細胞數量減少[10]。這些改變可能與LOMG的發病有關。

2 T2DM的免疫學改變

T2DM是一種常見的慢性疾病,以血糖升高和胰島素抵抗為主要特征。近幾十年來,T2DM的發病率迅速上升。根據國際糖尿病聯合會2017年發布的第八版糖尿病圖譜及最新的中國糖尿病流行病學調查,中國糖尿病(20～79歲)患病率為10.9%[11],尤以老年人高發。T2DM作為典型的代謝性疾病,存在著復雜深刻的代謝和免疫相互作用,其結果是通過各種機制損害機體先天性和適應性免疫系統。

不良飲食、肥胖等危險因素影響人體糖代謝過程,導致免疫微環境受損,進而破壞機體免疫功能。長期高糖高脂飲食可導致腸道微生物失調,改變腸道固有層免疫細胞亞群比例,造成腸道免疫穩態失衡。這一過程還會引起人體各組織發生慢性炎癥。慢性炎癥可以導致肝臟纖維化,破壞肝細胞的正常糖代謝,造成外周高血糖及代償性高胰島素血癥[12]。促炎因子及相關炎癥通路可以降低胰島素依賴性葡萄糖攝取并阻斷下游胰島素信號的轉導[13]。脂肪組織慢性炎癥還可以造成脂肪細胞攝取葡萄糖功能下降,導致外周胰島素釋放增多、敏感性下降。同時,肥胖與糖尿病有著十分密切的關系。脂肪組織是人體重要的免疫器官,脂肪因子增多與天然免疫系統激活、低度炎癥和胰島素抵抗有關[14]。肥胖還可促使外分泌胰腺內脂肪浸潤,游離脂肪酸大量釋放而造成腺泡細胞的損傷。受損的腺泡細胞則會通過激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)等轉錄因子釋放大量的細胞因子及其他炎性介質。這一過程導致胰腺中性粒細胞、巨噬細胞等免疫細胞大量募集,炎癥反應進一步加重,胰蛋白酶原激活造成大量胰酶的釋放[15]。

糖尿病對機體適應性免疫(包括體液免疫和細胞免疫)造成影響,糖尿病可能與自身免疫性疾病的發病率增加有關。有研究表明糖尿病與骨關節炎、類風濕性關節炎、多發性硬化的發病率升高有關[16, 17]。高血糖可以引起糖尿病患者適應性免疫功能失調。高糖環境也可以影響調節性T細胞(regulatory T cell, Treg) 的免疫抑制功能。Zhang 等研究結果顯示,高糖通過上調 T細胞內的活性氧水平,激活潛伏的轉化生長因子-β,從而特異性地誘導輔助性T 細胞17(T helper cell 17, Th17)分化,加重了結腸炎和實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中的自身免疫反應[18]。大量研究證據表明,持續高血糖及糖代謝異常產生大量的甲基乙二醛,引起體內多種蛋白質非酶糖基化,由此形成的晚期糖基化終產物(advanced glycation end-products,AGEs)在糖尿病慢性并發癥的發病機制中起重要作用。AGEs可以刺激炎癥信號放大,產生多種細胞因子、生長因子,增強CD4(+)CD28(-) T細胞的增殖反應[19]。低表達CD28的T細胞可以促進炎癥產生、產生大量干擾素γ并發揮細胞毒性作用,在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡及多發性硬化等自身免疫性疾病中均發揮了作用[20]。

3 T2DM和MG的相關研究進展

傳統觀點認為:MG和T2DM的關系與糖皮質激素的應用脫不開干系[21]。T2DM是長期應用糖皮質激素的常見不良反應。然而研究證實,很多MG患者在使用糖皮質激素治療前即檢出糖脂代謝異常,尤其是LOMG患者。

我們研究團隊的一項病例對照研究表明:T2DM和MG之間存在明顯的年齡和性別特異性相關,T2DM患者罹患MG,尤其是女性LOMG的風險更高。這一結果在與不同人群(普通人群、住院人群,除外MG的其他自身免疫性疾病患者)的比較中均得到證實,且大部分合并T2DM的MG患者糖尿病的發病時間早于MG發病,提示T2DM可能是LOMG發病的危險因素[22]。基礎試驗進一步證明:患T2DM的MG患者外周循環中cTfh細胞比例升高,尤其是高表達誘導性T細胞共刺激因子的cTfh細胞,其與漿母細胞的比例呈正相關。高血糖可能通過激活哺乳動物雷帕霉素靶點信號通路促進了Tfh細胞的分化和活化,進而促進漿母細胞分化和抗體分泌增多。這些研究結果提示糖尿病可通過促進Tfh細胞的分化和活化,加重MG患者的體液免疫異常[23]。動物實驗也支持糖尿病可促進實驗性自身免疫性MG動物模型(experimental autoimmune myasthenia gravis, EAMG)的適應性免疫和先天免疫,加重EAMG大鼠的臨床癥狀[24]。

AGEs - RAGE通路可能在這一類MG患者發病中也發揮了重要作用。業已發現,多種自身免疫性疾病,如系統性紅斑狼瘡,類風濕性關節炎以及多發性硬化癥等患者血清 AGEs 水平升高[25, 26],提示AGEs在自身免疫疾病的發生發展中起一定作用。晚期糖基化終產物受體(receptor for advancedglycation end product, RAGE)作為AGEs的主要受體,是細胞表面Ig超家族中的多配體受體成員,可通過與配體結合激活細胞內多種信號通路,主要作用于促炎細胞反應,破壞自我耐受機制,在MG發病中也發揮了重要作用。與健康對照組相比,MG患者血清中胞外新發現的晚期糖基化終產物結合蛋白受體(extracellular newly identified receptor for advanced glycation end-products binding protein,EN-RAGE)也顯著升高[27]。研究證實:TAMG發病時,胸腺組織RAGE高表達的MG患者可檢測到更高水平的AChR-Ab[28]。在EAMG大鼠中,RAGE及其配體S100鈣結合蛋白B(S100 calcium-binding protein B, S100B)表達的增加增強了T細胞促炎反應,破壞Th1/Th2/Th17/Treg細胞平衡,并促使AChR特異性T細胞增殖[29]。S100B-RAGE相互作用促進了EAMG脾臟中抗AchR抗體的產生[30]。AGEs - RAGE信號通路在糖尿病型MG病理生理學中的臨床重要性應得到重視,其可能是潛在的治療MG的新靶點。

綜上,臨床研究強烈提示T2DM可能是LOMG的危險因素,相關分子機制研究也支持這一論點。我們推測糖尿病型MG亞型可能存在于 LOMG患者中。針對糖尿病型MG的研究、診斷、治療和管理應該提上日程,受到高度關注。