胃愛舒顆粒治療晚期胃癌寒熱錯雜證*

陳亞楠，孫旭，李佳，張璐，劉懷民

1.鄭州市中醫院，河南 鄭州 450007； 2.鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院，河南 鄭州 450008

胃癌的發生主要是由于胃黏膜上皮病變導致的一種惡性腫瘤。胃癌是發病率較高的惡性腫瘤疾病之一，根據2020年全球癌癥統計報告顯示，全球新增胃癌患者108.9萬例，死亡76.9萬例，分別居全球惡性腫瘤發病和死亡的第5位和第4位[1]。中國胃癌患者占全球胃癌發病和死亡的45.6%和36.9%[1]。由于早期胃癌缺乏臨床特異性表現與體征，加之對疾病預防篩查不重視，我國早期胃癌檢出率僅為10%[2]，多數患者就診時已經是中晚期。目前，針對晚期胃癌的治療，主要手段為化療，一線治療推薦鉑類+氟尿嘧啶類[3]，雖然能取得一定的治療效果，但由于大多化療藥物均需靜脈注射，反復靜脈注射產生的相關不良反應風險較高(如淺表靜脈炎等)[4]，致使患者堅持化療的依從性差。由于晚期胃癌高發于中老年人[5]，其體質較差，基礎病多，晚期胃癌患者本身就具有惡心、胃痛、嘔吐等消化道癥狀，加之病程較長導致身體羸弱，無法耐受化療帶來的不良反應。目前，一線化療無法控制晚期胃癌的進展，總生存率(overall survival，OS)不到1年[6]。近年來，多項研究探索了阿帕替尼聯合替吉奧在晚期胃癌中二線治療的療效意義，取得一定的治療效果[7-9]，但是高血壓、蛋白尿和骨髓抑制等不良反應嚴重影響了臨床應用。因此，尋找晚期胃癌的治療方法顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2021年1月在河南省腫瘤醫院中西醫結合科就診的既往一線化療失敗或者不耐受的晚期胃癌患者60例，采用隨機數字表法平均分為治療組和對照組，每組各30例。對照組男23例，女7例；年齡(61.03±8.81)歲；手術者20例，未手術者10例；ⅢB期患者8例，ⅢC期患者12例，Ⅳ期患者10例。治療組男22例，女8例；年齡(61.43±11.03)歲；手術者19例，未手術者11例；ⅢB期患者9例，ⅢC期患者10例，Ⅳ期患者11例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照2019年美國國家綜合癌癥網(NCCN)臨床實踐指南：胃癌(2019.V1.0)，主要根據臨床癥狀、鋇餐、胃鏡、CT或MRI并經病理學證實為胃腺癌，臨床分期為ⅢB—Ⅳ期的患者[6]。

1.2.2 中醫診斷標準根據中醫證候及四診方法，參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》，主癥：胃脘脹滿或隱痛、遇冷加重，嘈雜反酸，口苦口干，肢冷便溏；次癥：噯氣，食少納呆；舌苔脈象：舌淡，苔薄白，脈弦數。

由兩位副主任醫師以上級別的醫師進行判斷。具有主癥兩項、舌苔脈象1項或主癥1項、次癥兩項、舌苔脈象1項即可診斷為寒熱錯雜證。

1.3 病例納入標準(自擬)①病理明確為胃腺癌，臨床分期為ⅢB—Ⅳ期；②預計生存期>3個月，Karnofsky評分>60分；③符合寒熱錯雜證；④年齡18～80歲；⑤符合RECIST 1.1標準可測量病灶；⑥自愿參加研究并簽署知情同意書者。

1.4 病例排除標準(自擬)①對研究藥物(胃愛舒顆粒、甲磺酸阿帕替尼或替吉奧)過敏；②參加研究前4周內進行其他抗癌治療(放化療、靶向、生物治療或腫瘤栓塞術等)；③參加研究前3個月內出現過具有臨床意義的出血癥狀(咯血、消化道出血、大便潛血陽性等)或出血傾向；④參加研究前4周內參與過其他臨床研究；⑤存在其他嚴重身體或精神疾病以及研究者判定不適合參與本研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組對照組口服甲磺酸阿帕替尼片，由江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字：H20140103治療，每次250 mg，每天1次，連續服用28 d；替吉奧膠囊，由山東新時代藥業有限公司生產，國藥準字：H20080802，根據患者體表面積給藥，體表面積<1.25 m2者，早、晚劑量每次均為40 mg；體表面積1.25～1.50 m2者，劑量每次為早40 mg、晚60 mg；體表面積>1.50 m2者，早、晚劑量每次為60 mg；早、晚餐后0.5 h服用，連服14 d，停藥14 d，28 d為1個周期。

1.5.2 治療組治療組在對照組治療基礎上服用胃愛舒顆粒劑，每次1袋，水沖400 mL，每次口服200 mL，早晚各1次，連續服用28 d。

兩組患者均以28 d為1個周期，連續服用兩個周期。

1.6 觀察指標

1.6.1 近期腫瘤客觀療效判定以RECIST 1.1標準為依據，在治療前兩周內、觀察終點各檢查1次，結合CT所測定的腫塊大小對療效進行測評。評價等級分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展?？陀^緩解率和疾病控制率計算方法如下：

客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/n×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)/n×100%

1.6.2 Karnofsky體能狀態評分依據Karnofsky評分標準進行體能狀態評分。治療后，Karnofsky評分提高≥10分記為改善；下降≥10分記為進展；評分增減均在10分以內記為穩定。

臨床有效率=(改善+穩定)/n×100%

1.6.3 生活質量評分采用EORTC QLQ-C30生命質量調查表?；颊咧委熐昂笠辣砀饔涗?次，1—28題為正向條目，直接計0～4分；29、30題為逆向條目，反向計0～7分。

1.6.4 血清腫瘤標志物評價比較治療前后CEA、CA199水平。

1.7 安全性評價觀察兩組患者的血常規、尿常規、肝腎常規及胃腸道反應(惡心嘔吐等)安全性指標。

1.8 臨床療效判定標準根據《中藥新藥臨床研究指導原則》對中醫證候進行療效判定。治療前后各記錄1次中醫癥狀量化積分表。中醫癥狀根據臨床觀察分為四級：無癥狀、輕度、中度、重度，分別計0分、1分、2分、3分。①痊愈：臨床癥狀全部或基本消失，癥狀總積分減少≥95%；②顯效：主要癥狀基本消失，70%≤癥狀總積分減少<95%；③有效：主要癥狀有所好轉，30%≤癥狀總積分減少<70%；④無效：癥狀總積分減少<30%，甚至總積分有所增加。

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫臨床癥狀積分比較

2.1.1 兩組患者治療前后中醫臨床癥狀總積分比較治療后，治療組患者中醫臨床癥狀總積分低于同期對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫臨床癥狀總積分比較 分)

2.1.2 兩組患者中醫臨床單項癥狀積分比較治療后，治療組中單項臨床癥狀積分均顯著降低(P<0.01)，對照組中單項癥狀評分(胃脘脹滿、飲食減少、疲乏無力)均顯著下降(P<0.05)，治療組中單項癥狀積分(胃脘脹滿、胃脘疼痛、飲食減少、口苦口干、小便短黃、大便稀溏)均顯著下降(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者中醫臨床單項癥狀積分比較 分)

2.2 兩組患者腫瘤客觀療效比較兩組患者腫瘤客觀療效比較，治療組客觀緩解率為36.67%、疾病控制率為86.67%，對照組客觀緩解率為30.00%、疾病控制率為83.33%。治療組患者的客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組患者，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者腫瘤客觀療效比較 例

2.3 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較治療后，治療組的Karnofsky評分高于對照組，見表4。

表4 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較 分)

2.4 兩組患者治療前后生存質量(EORTC QLQ-C30量表)評分比較治療后，治療組軀體功能、角色功能、社會功能、總健康狀況、疲乏、惡心嘔吐、食欲喪失、疼痛、腹瀉得到明顯改善(P<0.01)。治療后，治療組總健康狀況、疲乏、惡心嘔吐、食欲喪失、腹瀉顯著改善(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30量表評分比較 分)

2.5 兩組患者治療前后血清CEA、CA-199水平比較治療后，兩組患者血清CEA、CA-199水平均顯著降低(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后血清CEA、CA-199水平比較

2.6 兩組患者安全性比較治療后，兩組患者均未出現嚴重不良反應，提示藥物安全性良好。

3 討論

本研究結果顯示，胃愛舒顆粒聯合西藥治療晚期胃癌(寒熱錯雜型)臨床療效優于單獨應用西藥組。治療組能夠明顯改善患者常見臨床癥狀、提升患者體能狀況以及生命質量、減少化療及靶向帶來的不良反應，但在提高近期客觀療效、降低血清腫瘤標志物方面未見明顯優勢。研究證實，中醫藥聯合化療、靶向治療的中西醫結合治療方式，既可以增加化療及靶向治療效果，也可以減少其不良反應，減少復發轉移，體現了中醫藥在治療惡性腫瘤方面的獨特優勢，為臨床應用提供參考。

3.1 胃癌的治療現狀胃癌為臨床常見惡性腫瘤，由于其早期發病隱蔽，無典型臨床表現，導致胃癌多在中晚期才被發現[10]。在晚期胃癌的治療方面，傳統化療藥物治療效果有限，容易耐藥?？寡苌砂邢蛩幬锏恼Q生提供了新的治療方向，其機制為通過抑制VEGF、VEGFR從而抑制腫瘤血管的生成，達到抑制腫瘤生長的目的。阿帕替尼為我國自主研發的小分子抗血管生成靶向藥物，作用于VEGFR-2上的ATP結合位點，繼而阻斷VEGF及VEGFR的下游信號轉導通路。研究表明，在真實世界中阿帕替尼對晚期胃癌患者具有一定療效和安全性[11]。2014年10月，我國正式批準阿帕替尼用于治療晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者三線及三線以上治療[12]。有研究顯示，阿帕替尼聯合化療可提高患者客觀緩解率和疾病控制率[13-15]。目前，關于阿帕替尼聯合替吉奧二線治療胃癌的研究表明，兩藥聯合效果較為顯著，為晚期胃癌的二線治療提供了新思路[16-17]。但聯合用藥引起的惡心、手足綜合征、繼發性高血壓、蛋白尿、骨髓抑制等不良反應嚴重阻礙其臨床推廣應用[18-20]。然而，中醫藥在改善患者臨床癥狀，減輕化療及靶向藥物不良反應，提高生存質量等方面療效可觀。趙辰辰等[21]發現，中藥聯合化療組總體療效高、不良反應少。針對阿帕替尼的不良反應，多項研究表明，中藥湯劑聯合阿帕替尼治療晚期胃癌有較為顯著的解毒作用[22-24]。中藥浸泡、熏洗對阿帕替尼引起的手足綜合征治療效果顯著[25-27]。

3.2 中醫對胃癌治療的認識中醫并無胃癌的病名記載，根據臨床癥狀應歸屬于“食痹”“伏粱”“腹中積”“反胃”等范疇。胃癌的病機主要是正氣虧虛，邪毒內聚。正如《醫宗必讀》中所言：“積之所成者，正氣不足，而后邪氣琚之。”正氣虧虛日久，毒邪內聚，遂形成癌腫結聚。本課題組總結多年臨床經驗認為，晚期胃癌患者脾胃虛寒，脾失健運，則胃失和降，日久導致氣機失調，郁滯不通，痰濁內生，瘀毒內結而形成寒熱錯雜之證，加之接受手術、放化療等西醫手段治療后，機體正氣更為虛弱，脾虛更加明顯，放化療所殘留于體內的邪毒內伏臟腑之中，因脾胃虛弱、正氣虧虛，故更容易導致胃癌的局部復發與他臟轉移。晚期胃癌患者病性為局部屬實，整體屬虛，遂患者多表現為乏力、納差、泛酸、胃痛、胃脹等虛實夾雜之證。故在臨床治療時應以健脾益氣為本，恢復氣血生化之源，提高患者機體免疫力，同時散結解毒以攻邪，可助消瘤抗癌之效。

3.3 胃癌舒顆粒組方來源本研究選用的胃愛舒顆粒是由鄭玉玲教授、劉懷民教授經多年臨床實踐證實對胃癌有較好治療作用的經驗方藥制成。該方由治療脾胃升降失和、寒熱錯雜于中焦之痞證的半夏瀉心湯化裁加減而成，共有黨參、白術、黃連、干姜、廣木香、姜半夏、藤梨根、三棱、莪術、雞內金、延胡索、麥芽12味藥物組成。其中黨參、白術為君藥，具有補氣健脾、燥濕和中的作用；黃連、干姜、木香、半夏為臣藥，協助君藥以寒熱平調，理氣和中；藤梨根、三棱、莪術、雞內金為佐藥，有消積、解毒、散結的作用；延胡索、麥芽健脾開胃為使藥。諸藥合用，共奏健脾和胃、寒熱平調、解毒散結之功。藥理學證實，方中黨參、白術、黃連、藤梨根、半夏均有抑制癌細胞活性繼而抗腫瘤的作用[28-32]，三棱、莪術、延胡索具有活血行氣，化瘀鎮痛的作用[33-34]。

3.4 不足及展望本研究發現，中藥復方在與西藥聯合治療晚期胃癌(寒熱錯雜證)時可以提高治療效果，減輕不良反應，改善患者身體狀況、提高生存質量。但是，本研究仍存在以下不足：樣本量較小、時間較短，無法得出無進展生存期、生存期等結論，對于阿帕替尼聯合替吉奧的長期療效、長期不良反應無法進行分析，臨床研究結果不夠全面。此次研究結果在對今后開展胃愛舒顆粒輔助阿帕替尼聯合替吉奧治療晚期胃癌進行多中心、大樣本的隨機對照研究奠定了一定基礎。