急性胰腺炎發作時間與人體陰陽晝夜節律初探*

張永華，楊國紅，馬素平，王晨曉，張秀梅，李春穎，張麗慧，王曉

河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是由飲食、情志、熬夜及膽囊系統功能障礙等因素導致胰腺功能受損、胰酶激活，而引發的胰腺局部無菌性炎癥反應，如不及時控制，局部的無菌性炎癥持續進展出現炎癥“級聯反應”，可引起由局部到全身的炎癥反應，并發肝、肺、腸道等多臟器功能障礙的全身炎癥反應綜合征，更有甚者危及生命。流行病學調查顯示約25%的AP患者可進展為急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，SAP平均病死率約為5%[1-2]。SAP出現的兩個死亡高峰：第1個高峰是起病2周內，由多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syn-drome，MODS)所導致[3]；第2個高峰是治療3周后出現感染性胰腺壞死(infectiouspancreaticnecrosis，IPN)所導致[4]。AP臨床典型癥狀表現為突發性的上腹部疼痛、腹脹、惡心、嘔吐、發熱等，在發作過程中血清淀粉酶和脂肪酶的增高是AP的特異性診斷指標，屬于消化系統疾病臨床中常見的重癥之一。中醫學并未明確提出“急性胰腺炎”的病名，但根據AP的發病部位、誘因及臨床表現，可將其歸納為“腹痛”“脾心痛”“胰癉”等范疇。SAP可歸屬于“厥逆”“結胸病”等范疇。臨床辨證以胃腸實熱證及肝膽濕熱證最為常見[5]。本研究以“陰陽晝夜學說”為理論，探究其發病規律，以“六腑以通為用”為原則，以“清熱化濕、瀉腑通便”為治法，盡早加入中醫藥的干預，可避免AP向重癥及死亡方向發展，為AP的臨床防治提供新的思路與方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集河南中醫藥大學第一附屬醫院2015年6月至2020年12月治療的AP患者病歷資料，根據納入及剔除標準，共393例，其中男265例，女128例；年齡6～90歲；其中輕癥AP 197例，中度重癥AP 123例，重癥AP 73例。

1.2 病例納入標準與排除標準

1.2.1 病例納入標準全部患者均遵循中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組于2019年頒布的《中國急性胰腺炎診治指南》[6]中的AP診斷標準，且臨床資料齊全，均在我院住院治療。

1.2.2 病例排除標準合并自身免疫系統疾病、血液系統疾病、心腦血管意外、免疫缺陷疾病或惡性腫瘤的患者，入院前3個月有應用糖皮質激素、免疫調節藥物的患者及精神病患者，病歷資料不完善者[7]。

1.3 中西醫診斷標準

1.3.1 中醫診斷標準參照中華中醫藥學會脾胃病分會制定的AP中醫診療專家共識意見，根據本科室的臨床診斷規范進行證型補充[8]：①胃腸實熱證：腹痛、腹脹，硬滿拒按，身熱，惡心嘔吐，口干舌燥，大便秘結不通，舌紅苔黃，脈滑數。②肝膽濕熱證：左上腹疼痛連及脅肋部脹痛不適，惡心嘔吐，伴有明顯的口干苦，或身目黃染，小便短赤，舌紅苔黃膩，脈弦滑數。③其他證型，如肝郁氣滯證：中上腹竄通或陣痛，或向左背部、左側肋部竄通，矢氣則舒，情志抑郁，善太息，淡紅舌，苔薄黃或薄白，脈弦；胃陰不足證：上腹部灼痛，胃中嘈雜、干嘔、口干，舌紅少津，苔少或無苔，脈細；瘀熱(毒)互結證：腹部刺痛拒按，痛處不移，或可觸及包塊，口干不渴，舌質紅或有瘀斑，脈澀或弦數。

1.3.2 西醫診斷標準嚴格遵循中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組于2019年頒布的《中國急性胰腺炎診治指南》[6]中的AP診斷標準：①急性、持續、劇烈的上腹痛(偶無腹痛)，可向后背及腰部放射；②血清淀粉酶和(或脂肪酶)活性超過正常上線3倍及以上；③影像學檢查呈典型改變：胰腺水腫或胰周滲出積液。臨床上符合上述3項標準中2項即可診斷為急性胰腺炎。

1.4 方法

1.4.1 按發病時間分組將患者發病時間以24 h記錄，按照2種時間統計方式將資料進行統計。根據《黃帝內經》將1日分為十二時辰，每2 h為1個時辰，分別為子時、丑時、寅時、卯時、辰時、巳時、午時、未時、申時、酉時、戌時、亥時。以午時為界，午時之前發病者為午時前組，午時及午時之后發病者為午時后組，同時統計兩組中不同時辰的發病人數。根據《黃帝內經》晝夜節律中有關陰陽消長的理論，將1日分為4個時間段，每6 h為1個時間節點，根據患者發病時間分為以下4組：夜半組(2200-次日359)、平旦組(400-959)、日中組(1000-1559)、日西組(1600-2159)。將4組的發病人數進行統計。

1.4.2 按發病證型分組將患者按發病的中醫證型分為3組，分別是胃腸實熱組、肝膽濕熱組、其他證型組，其中其他證型組包括肝郁氣滯證、胃陰不足證以及瘀熱(毒)互結證患者，并將各組發病人數進行統計。

2 結果

2.1 急性胰腺炎患者午時前后發病情況比較與午時前組相比，午時后組發病患者明顯較多，差異具有統計學意義(P<0.05)，表明AP發病以午時后發病較為多見，且發病人數于巳時至申時這一時間段相對集中，見表1。

表1 急性胰腺炎患者午時前后發病情況比較 例

2.2 急性胰腺炎患者各時間分組發病情況比較日中組發病患者人數最多，為185例，占總人數的47.07%，自日中后發病人數呈下降趨勢，直至夜半發病人數最少，為38例，占總人數的9.67%，與日中時間段比較，差異有統計學意義(P<0.05)。平旦組患者為78例，占總人數的19.85%，日西組患者92例，占總人數的23.41%，兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 急性胰腺炎患者各時間分組發病情況比較 例

2.3 急性胰腺炎患者不同證型分組發病情況比較胃腸實熱組發病患者最多，為201例，占總人數的51.15%，與其他證型組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；肝膽濕熱組發病患者為136例，占總人數的34.6%，與其他證型組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。故在臨床中胃腸實熱證與肝膽濕熱證在AP患者中多見。

表3 急性胰腺炎患者不同證型分組發病情況比較 例

3 討論

近年來，人們對中醫學相關生物節律的臨床研究層出不窮，所發表的論文等學術成果也不少。人體不僅在生理狀態下有晝夜節律的變化，在病理狀態下同樣有晝夜節律的變化。探索疾病的發病規律，同時掌握其規律，在疾病發作前及時預防或對癥治療，對于預防及治療疾病具有重要意義。因此中醫學所蘊含的生物節律對臨床疾病的防治具有重要的指導意義[9]。但AP發作時間的相關晝夜節律研究尚處于空白。從上述結論可以發現，AP發病符合中醫的“晝夜節律”。按照十二時辰劃分，巳時至申時AP發病人數最多。按平旦、日中、日西及夜半4個時間段劃分，AP發病人數最多的是陽氣最盛的日中組，隨著陽氣漸衰，AP發病人數逐漸減少，直至夜半AP發病人數降至最低。人體陰陽氣血運行符合晝夜節律變化，是AP發病符合晝夜節律變化的關鍵。自然界中一切事物的運動變化都遵循陰陽之道[10]，人體作為自然界一部分也不例外。陰陽是一切事物的總綱，世間萬物都可以用陰陽來劃分，且陰陽可以無限劃分。萬物都遵循著晝夜節律變化，人也不例外，氣血陰陽的運行隨著晝夜節律的更替而變化。夜半和日中是陰陽的交接點，各自對應著陰氣和陽氣最盛之時，平旦為陽氣由衰而盛，日西則為陰氣由衰而盛。《素問·生氣通天論》更進一步說明：“平旦人氣升，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉。”陽氣在十二時辰分期中旺盛程度也有所不同：巳時是900至1100，乃脾經當令之時，然脾乃氣血生化之源，人體陽氣的生成有賴于脾的運化，是故巳時陽氣漸旺；午時是1100至 1300，乃心經當令之時，是天地間氣機的轉折點，同時也是人體陰陽氣轉化的轉折點，至此陽氣到達頂峰、占主導地位；未時是1300到1500，乃小腸經當令之時，然小腸是主吸收的，與心相表里，陽氣開始漸衰。平旦時陽氣漸盛，并保持增長態勢，至日中陽氣已到達最高峰；午后陽氣雖逐步衰退但仍占主導地位；日西時陽氣已大幅衰弱，到夜半時陽氣最少，陰氣最旺盛。體內的生物節律反映了人體內在的陰陽盛衰消長與自然界四時的變化統一關系，是陰陽消長周期性變化的外在表現[11]。平旦至日中，陽氣最盛，人體正氣的抗病能力最強，邪氣的致病能力也強盛，人體正氣再加上自然界陽氣，正邪相爭激烈，反應明顯，故患者發病多于日中組及午后組。隨著陽氣的由盛而衰，發作的人數逐漸減少。該病主要是由于外感六淫化熱入里，濕熱蘊結于中焦，阻滯氣機，脾胃運化功能失職，肝膽失調而引發該病[12]。其病位在腑，又與肝、膽、脾、胃、腸等臟腑有關。且臨床研究發現以胃腸實熱及肝膽濕熱兩型居多[13]。《素問·太陰陽明論》云：“陽道實，陰道虛；陽受之則入六腑，陰受之則入五臟。”以脾胃論之，陽明受病，先傷津液，易化燥、化熱，故陽明臨床以熱證和實證為多見，所以有胃腸實熱之證。氣無形，所以氣傷則氣機阻滯，不通則痛，故腹痛。由于土壅木郁，肝失疏泄、木失條達，膽汁的分泌和排泄功能發生障礙，導致膽汁瘀滯，影響食物的受納和腐熟，常表現為食欲下降、口干、口苦、黃疸、厭食油膩、胃脹、腹痛等癥狀，表現為肝膽濕熱之證。肝膽濕熱和胃腸實熱皆屬于實邪、熱邪，在一天中陽氣最旺盛的時候，正邪抗爭劇烈，患者的反應也劇烈，故多于此時發病。對于實證的治療，在病勢未盛之際加以施治，順應天時之變，在人氣將旺之際用藥，可延緩病情進展，及早控制病勢向前向重發展。

有研究表明，生物鐘作為生物對外界晝夜節律變化的適應性改變，參與消化系統代謝的調節，亦影響著膽汁酸的調節[14]。膽汁酸調節著膽汁的分泌與排出，是保證正常消化過程的重要物質基礎。晝夜節律能夠通過影響機體的生物鐘以干預胃腸運動、免疫調控、腸道菌群的活躍性等功能，從而影響AP的發病[15]。當胰腺與肝臟的生物基因表達發生缺陷時，胰腺分泌胰液受阻[16]，繼而引起消化功能異常，推動AP的發生與發展。時鐘基因能夠使自身與光照、食物、溫度及環境的變化保持同步，消化系統功能受時鐘基因的調節，正反饋與負反饋基因處于動態平衡中[17]，當各種因素持續刺激胰腺組織時，胰腺組織時鐘基因動態平衡被打破，胰腺正常調節功能發生障礙，引起AP的發病。消化系統中的時鐘基因平衡被打破后，相關時鐘基因BMA1、Cry1、Cry2、Per1和Per2表達下降，引起炎癥的發生與發展[18]。而炎癥是AP發生發展的關鍵環節，時鐘基因是巨噬細胞在炎癥反應中的重要調節因子。時鐘基因能夠有效調節機體的氧化還原反應，維持機體氧化與抗氧化之間的平衡，時鐘基因遭到破壞使細胞產生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，對細胞產生氧化損傷[19]。時鐘基因不僅能夠通過氧化應激干預AP過程中的炎癥反應，還能夠通過胰腺生理/代謝軸調動胰腺的先天免疫功能發揮抗炎作用[20]。在AP的發病過程中白細胞遷移、細胞因子產生和細胞分化都有內在的時鐘調控機制[21]。現代醫學對晝夜節律的認知不斷深化，其科學性及物質性不斷得到證實。中醫藥能夠有效調節時鐘基因，但具體作用機制尚未探明。晝夜節律與AP的發病尚缺乏足夠的臨床證據支撐，研究AP發作時間與陰陽晝夜節律的關系，有助于為中醫藥基于晝夜節律防治AP提供臨床支撐。

急性胰腺炎發病機制復雜，西醫認為急性胰腺炎的發生主要由高三酰甘油、長期大量飲酒和膽道結石等原因引起。中醫認為該病的病機為熱毒熾盛、腑氣不通。根據“六腑以通為用”的原則，確立了通里攻下、通腑瀉濁的治療方案。河南中醫藥大學第一附屬醫院自2005年成立了由楊國紅主任牽頭組成的急性胰腺炎救治小組開始，凡于住院的急性胰腺炎患者，均會在入院后第一時間服用中藥湯劑，以達到盡快延緩病情進展的目的。急性胰腺炎主要分為胃腸實熱證和肝膽濕熱證。根據不同證型施以不同方藥。胃腸實熱證予大承氣湯加減，肝膽濕熱證予大柴胡湯加減。其中大承氣湯是《傷寒論》中治療陽明腑實證的經典名方，是通里攻下的代表方，具有峻下熱結之效。治療胃腸實熱型AP的方藥組成主要是大黃、芒硝、厚樸、枳實、赤芍、山楂等，具有通腑瀉熱、活血化瘀的功效。其中，大黃苦寒降瀉、清熱解毒，可蕩滌胃腸濕熱積滯；芒硝咸寒，有解熱、潤燥、軟堅之功，可助大黃瀉下[22]；厚樸和枳實下氣除痞、消積化滯、寬中理氣，兩藥合用可助胃腸氣機通降下行；山楂具有消積、導滯、散瘀的作用；赤芍涼血散瘀止痛，配伍大黃在消積的同時兼顧活血化瘀。在急性胰腺炎患者中，除了陽明腑實之象外，還有瘀熱互結之象。因此，在通腑瀉熱的同時加用活血化瘀的藥物，血行熱自除[23]。王紅芳等[24]認為，大承氣湯能夠促進腸黏膜屏障的修復。顏寧鐘等[25]認為，大承氣湯及其類方在治療急性胰腺炎中起到改善胰腺微循環及凝血功能的作用，減輕胰腺損傷，有利于患者病情的恢復。而大柴胡湯來源于《金匱要略》，具有和解少陽、內瀉熱結之功效，主治少陽陽明合病。早期熱邪多見于少陽，隨著熱邪入里則侵犯陽明，形成少陽陽明同病[26]。我科治療肝膽濕熱型AP選用大柴胡湯加減，具體藥物組成為大黃、柴胡、黃芩、枳實、厚樸、木香、延胡索、白芍、金錢草、生姜、大棗等。方中重用大黃為君，大黃性寒，其性沉而不浮，為將軍之品，有瀉熱通腑祛瘀之效，使熱邪從下焦而解，起釜底抽薪的作用；配伍柴胡、黃芩為臣藥，柴胡為少陽要藥，具有解表退熱、疏肝解郁之功效；黃芩苦寒，助大黃清熱解毒；柴胡、黃芩和解少陽之熱；枳實破氣消積、化痰除痞，與柴胡一降一升相得益彰[27]；同時，枳實配伍厚樸以解陽明熱結、通腑行氣；佐木香以行氣活血；延胡索、白芍以化瘀、柔肝止痛；金錢草清利肝膽以化濕。現代研究表明，大柴胡湯能松弛oddis括約肌，進而解除膽道梗阻狀態，具有利膽、保護肝細胞、促進腸蠕動、解除麻痹、快速恢復胃腸功能、抑制炎癥因子白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)及腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的釋放及其對正常組織的浸潤等作用[28]。

綜上所述，在急性胰腺炎早期，正邪交爭劇烈之前，盡早進行中醫藥的干預，能迅速緩解患者腹痛、腹脹等癥狀，盡快促進胃腸功能恢復，阻止病情進展，縮短住院周期，減輕患者經濟負擔。