益氣化聚方治療脾虛痰濕型腹型肥胖*

張曾，萬雪影，周鳳珠，張端淳，傅曉東，馮曉桃，何燕銘

1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437； 2.上海市松江區石湖蕩鎮社區衛生服務中心，上海 201604；3.復旦大學附屬華山醫院，上海 200400； 4.廣西中醫藥大學/廣西中醫基礎研究重點實驗室，廣西 南寧 530200

腹型肥胖又稱中心性肥胖，是指脂肪在腹腔內腸系膜、內臟器官以及主動脈周圍囤積的肥胖[1]。根據世界衛生組織統計，2016年，全球有超過19億成人超重，6.5億多人肥胖[2-3]。我國18歲及以上成人腹型肥胖率為40.7%，且隨著年齡增長，腹型肥胖率會出現上升趨勢[4]。在所有肥胖患者中，腹型肥胖比其他類型肥胖危害更大，與心血管疾病[5-6]、糖尿病[7]、肌肉骨骼疾病[8]及某些惡性腫瘤等慢性疾病密切相關，嚴重影響患者的預期壽命及生活質量，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[9]。

目前，全球范圍內正式獲準臨床應用的抗肥胖藥物包括兩種：中樞性的抗肥胖藥物和脂酶抑制劑[10]。其中中樞性的抗肥胖藥物存在明確的或潛在的心血管疾病不良反應，而服用脂酶抑制劑的患者中大約有1/3的患者會出現胃腸道及其他系統的不良反應，且干擾脂溶性維生素的吸收。因此，臨床亟須尋找新的有效安全的抗肥胖或減脂藥物。中醫藥治療肥胖癥療效明確，優勢明顯。中醫認為，肥胖與飲食、遺傳、年齡、性別、地域等多種因素有關，其中主要體質影響因素為痰濕質和氣虛質。臨床在運用中醫藥治療肥胖時，多從“痰濕”和“氣虛”等方面著手，進行辨證論治，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準(1)腹型肥胖西醫診斷標準：參考2011年中華醫學會內分泌學會發布《中國成人肥胖癥防治專家共識》[11]及《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[12]，應符合以下標準：①男性腰圍≥90 cm；女性腰圍≥85 cm。②體質量指數(body mass index，BMI)≥28 kg·m-2。(2)脾虛痰濕證型中醫診斷標準：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》，其證候如下：主癥：形體肥胖，動則氣短，肢體困重，自汗，大便不實；次癥：脘腹脹滿，頭暈頭脹，食少納呆；舌脈：舌淡胖，邊有齒痕，脈濡緩等。

具備以上主癥中的兩項及兩項以上，次癥中1項以上，參考舌脈即可診斷。

1.2 病例納入標準①符合腹型肥胖西醫診斷標準；②符合中醫脾虛痰濕證者；③未應用胰島素或胰島素類似物治療；④年齡18～75周歲，并簽署知情同意書。

1.3 病例排除標準(自擬)①繼發性肥胖：如庫欣綜合征、下丘腦性肥胖、原發性甲狀腺功能減退癥等；②3個月內曾接受中西減肥藥物治療的患者；③嚴重心、腦血管、肝、腎或其他系統等嚴重且控制不佳的原發性疾病；④嚴重高三酰甘油(triglycerides，TG)血癥，即空腹TG≥5.7 mmol·L-1；⑤對研究藥物已知成分過敏及過敏體質者；⑥妊娠、哺乳期婦女及近期有生育計劃者；⑦長期酗酒、藥物依賴者、精神疾病患者。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.5 治療方法基礎治療：每周在原有活動量基礎上增加150 min的身體活動時間。按照患者BMI合理制定減少熱量的健康飲食，限制糖分、脂肪的攝入。在隨訪期間，盡量保持生活作息規律。對于有其他基礎疾病的患者，及時記錄患者的用藥方案并維持入組前的治療方案不變。

治療組給予益氣化聚方，方藥組成：黃芪15 g，蒲黃15 g，黃連3 g，澤瀉9 g，茵陳15 g。藥物劑型采用江蘇天江制藥獨立包裝濃縮免煎顆粒，開水溶解沖服，1劑·d-1，早晚兩次分服，服用12周。對照組服用小劑量中藥作對照，以益氣化聚方相應組成藥物1/10劑量，加調味劑和賦形劑，制成與益氣化聚方用藥外觀、口味相似的顆粒制劑，服用方法同治療組。

1.6 觀察指標與方法①人體形態學指標：身高(m)、體質量(kg)、腰圍(cm)、BMI(kg·m-2)、腰圍身高比。②脂代謝指標：空腹靜脈血測定TG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。③胰島素抵抗相關指標：受試者禁食12 h，次日早晨800采集空腹靜脈血，檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)。采用穩態模式評估法評價胰島素抵抗指數(the homeostasis model assessment of basal insulin resistance，HOMA-IR)：HOMA-IR=FINS(mU·L-1)×FPG(mmol·L-1)/22.5。④安全性指標：基本生命體征：體溫、呼吸、心率、血壓；血尿常規、肝腎功能，適齡婚育女性患者還需進行尿妊娠試驗。

上述實驗室指標在治療前后各測定1次，由上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院檢驗科進行標本采集并檢測。

1.7 中醫證候療效判定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》，根據其臨床證候的輕重程度，將其主癥分為0分、2分、4分、6分，次癥分為0分、1分、2分、3分各4個等級。顯效：中醫臨床癥狀明顯改善，并且積分下降≥70%；有效：中醫臨床癥狀有所好轉，30%≤積分下降<70%；無效：中醫臨床癥狀無顯著改善，或有所加重，且積分下降<30%。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

1.8 臨床隨訪治療期間進行5次隨訪；分別在治療前，治療第2周末、第4周末、第8周末、第12周末。第1次隨訪：采集基本信息，簽署知情同意書，審核納入、排除標準，進行一般體格檢查；檢測生命體征，安全性及療效性指標檢查，中醫證候評分，發放兩周藥物，預約下次隨訪時間。第2—4次隨訪：進行安全性觀察，記錄患者體質量、腰圍變化；詢問并記錄不良事件，預約下次隨訪時間；發放足量藥物。第5次隨訪：進行安全性及療效性指標檢查，中醫證候評分，記錄患者體質量腰圍變化。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后形態學指標比較治療后，兩組患者體質量、腰圍、腰圍身高比、BMI均顯著降低(P<0.05)，治療組以上指標低于同期對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后形態學指標比較 (M，Q)

2.2 兩組患者治療前后脂代謝指標比較治療后，治療組TG、TC、LDL-C均顯著降低(P<0.05)，治療組與對照組TG比較，差異有統計學意義(P<0.001)，見表3。

表3 兩組患者治療前后脂代謝指標比較

2.3 兩組患者治療前后糖代謝指標比較治療后，治療組FINS、HOMA-IR均顯著降低(P<0.05)，治療組與對照組FINS、HOMA-IR比較，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表4。

表4 兩組患者治療前后糖代謝指標比較 (M，Q)

2.4 兩組患者治療前后中醫證候積分比較治療組與對照組中醫證候積分比較，差異有統計學意義(P<0.001)，見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 分)

2.5 兩組患者中醫證候療效比較治療組有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)，見表6。

表6 兩組患者中醫證候療效比較 例(%)

2.6 安全性分析兩組患者基本生命體征、肝腎功能、血常規、尿常規治療前后均無明顯變化。

3 討論

腹型肥胖與胰島素抵抗的病理狀態密切相關，是代謝綜合征的主要因子疾病，與心血管疾病、糖尿病及某些惡性腫瘤等慢性疾病的發病率呈正相關，病死率和致殘率也隨著BMI增加而增加[14-15]。

腹型肥胖的基礎治療方案是生活方式改變，包括減少熱量的健康飲食計劃、每周大于150 min的中等強度運動以及行為干預計劃等[16]。目前，中國批準的減重藥物僅有奧利司他一種，臨床應用有嚴重的消化道不良反應及肝損傷。胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1RA，GLP-1RA)可有效減重，但目前國內指南規定僅用于糖尿病患者，且具有明顯的平臺期及停藥后反跳的情況，加之常見胃腸道不良反應，臨床應用受限[17]。因此，臨床亟待尋找新的有效的減肥藥物及減脂模式。

中醫對肥胖的記載最早見于《黃帝內經》，對其特征及誘因作了準確的闡述，主要由飲食不節、脾失健運、化生乏源、精氣輸布障礙所致。脾主運化是指機體對飲食水谷的消化、傳輸和精微物質的化生以及精微物質之間、物質與能量之間的轉化及其能量的輸送形式。有研究提出，“脾主運”及“脾主化”是既有聯系又有區別的不同生理過程[18-19]。“脾主運”主要調控食物的消化和吸收。食物被攝入之后，由胃受納腐熟，繼而傳輸至腸道被吸收。這是營養物質由體外到體內的過程。而“脾主化”是指化其精微，精微物質吸收后正常布散，繼而轉化精、氣、血、津液的過程，也就是營養物質從“納”到“用”的過程。“脾主化”功能的失常，即脾虛不化，是指吸收后的食物由于脾的氣化功能不足，營養物質代謝出現障礙，以致利用失常，不能內養五臟六腑，外養四肢百骸、皮毛、筋肉。常見癥狀有體型虛胖、不耐久勞、動則汗出等外在表現。此外，由于吸收的營養不能轉化為精微物質，物不化正，反而轉變成邪熱、痰濕、瘀血等病理產物在臟腑、脈絡中蓄積，出現能量代謝障礙的一系列病理狀態。

因此，肥胖與“脾主化”功能異常密切相關，腹型肥胖多屬脾虛痰濕證。先天稟賦不足，加之長期嗜食肥甘，怠惰少動，導致脾化生失司，水谷精微在體內堆積，不能正常輸布。這些異常導致臨床表現為以腹型肥胖及胰島素抵抗為特征的病理狀態。脾虛不化導致水谷精微不歸正化，郁而化熱，聚而生濕，久而醞釀成痰濁，甚至瘀血阻絡，機體就會出現邪實聚而不散的狀態[20]。基于對脾主化功能及脾虛不化所致本虛標實病理變化的深刻認識，筆者選用了益氣化聚方。方中黃芪甘溫，補中益氣，提升脾氣以推動樞機為君藥。蒲黃味甘性微寒，通行全身，散積聚，化瘀血為臣藥。黃連苦寒，清熱、瀉火、燥濕，祛濕熱之邪；澤瀉甘寒，利水、滲濕、瀉熱、消肥甘，助黃連清熱，熱隨濕去，兩味共為佐藥。茵陳苦辛涼，平肝瀉火，清濕邪，解熱滯，助藥性廣布，為使藥。諸藥合用，使氣化恢復，痰濁、濕熱、瘀血消散，精微物質能夠正常化生、布散。該方就是基于脾虛不化對能量代謝失衡的影響，從而導致肥胖癥發生發展的病理基礎，通過增益脾氣，祛濕化痰化瘀的標本兼治之法，恢復脾主運化的正常功能。

本課題組積累了較好的臨床經驗與研究基礎，應用益氣化聚方可發揮中醫藥“無病防病、有病防變”的優勢，有效彌補行為干預和西藥治療的不足，明顯提高肥胖及胰島素抵抗患者的預防和治療效果，預防和延緩糖尿病的發生，改善炎癥狀態等以防治相關并發癥[21-22]。研究證實，益氣化聚方能有效降低肥胖相關炎癥因子水平[23-24]。以益氣化聚方為基礎方的研究對肥胖相關并發癥包括糖耐量異常[25]、2型糖尿病[26]、微量白蛋白尿[27]、脂肪肝[28]、高血壓[29]等均取得了較好的臨床療效。本研究也進一步證實，益氣化聚方可明顯改善患者脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗水平，從而降低腹型肥胖患者的腰圍、腰圍身高比、BMI，并可明顯改善腹型肥胖患者脾虛痰濕的中醫臨床證候。

本次研究顯示，對于腹型肥胖患者，雖然運動及飲食能干預患者體質量、腰圍、腰圍身高比、BMI，但對FINS、HOMA-IR并沒有表現出明顯的效果。在加用益氣化聚方后，患者體質量、腰圍、腰圍身高比、BMI下降程度明顯高于對照組，且FINS及HOMA-IR也顯著低于治療前。在血脂的四項指標中，對照組TG及TC比治療前均有明顯改善，而HDL-C、LDL-C無明顯變化；治療組治療后TG、TC、LDL-C均顯著低于治療前，且與對照組治療后相比，TG明顯下降。中醫證候療效評定結果也顯示，在改善形體肥胖、動則氣短、肢體困重、自汗、大便不實、脘腹脹滿、頭暈頭脹、食少納呆等癥狀方面，治療組有效率明顯高于對照組。

綜上，益氣化聚方能有效減少患者體質量、腰圍、腰圍身高比、BMI，還能調節脂代謝，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗及脾虛痰濕證臨床證候，療效優于對照組。所以，益氣化聚方治療脾虛痰濕型腹型肥胖療效好、安全性高，并可長期服用。