硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾對妊娠期高血壓患者血清IGF-1、sFIt-1水平及血管內(nèi)皮功能的影響

劉麗娜，鄧春霞，李梅，孫鴻博

(北京市垂楊柳醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100022)

妊娠期高血壓(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)在我國的患病率為7.6%[1-2]。HDCP會導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、胎盤早剝及死胎等，是影響母嬰健康的一大重要因素[3-4]。臨床治療應(yīng)采用降壓、鎮(zhèn)靜、解痙等治療方案。拉貝洛爾和硝苯地平同為HDCP一線治療藥物。拉貝洛爾是第三代 β 受體阻滯劑，能有效降低血壓的同時并不影響心輸出量，也不影響胎兒正常發(fā)育。硝苯地平是鈣通道阻滯劑，在HDCP應(yīng)用中最廣泛，通過對Ca2+的抑制緩解血管痙攣，臨床療效已獲得肯定[5-6]。有研究[7]報道二者聯(lián)用可以治療HDCP，但相關(guān)報道多集中在改善患者腎功能及血流動力學(xué)方面，缺乏相對全面或深入探究。本研究主要探究硝苯地平聯(lián)合拉貝洛爾對HDCP患者血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、人可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(sFIt-1)水平及血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年10月至2021年10月北京市垂楊柳醫(yī)院收治的105例HDCP患者為研究對象。納入標準：(1)結(jié)合體征、血壓、尿蛋白檢測診斷為HDCP[8]；(2)單胎妊娠；(3)具備正常溝通能力；(4)患者及家屬簽署書面知情同意書。排除標準：(1)妊娠期合并其他疾病，如糖尿病、慢性腎炎等；(2)既往高血壓史；(3)研究藥物過敏；(4)合并心腦肝腎等重大疾病；(5)入組前兩周接受過相關(guān)治療。按照治療方案不同分為對照組(n=51)和實驗組(n=54)。對照組采用拉貝洛爾治療，實驗組采用拉貝洛爾和硝苯地平聯(lián)合治療。對照組年齡(28.12±2.79)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(22.63±1.07)kg/m2；孕周(33.67±2.14)周；初產(chǎn)婦39例，經(jīng)產(chǎn)婦12例。實驗組年齡(27.62±2.58)歲；BMI(22.41±0.86)kg/m2；孕周(32.55±2.40)周；初產(chǎn)婦41例，經(jīng)產(chǎn)婦13例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)北京市垂楊柳醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組：給予HDCP患者鹽酸拉貝洛爾片，飯后口服，2片/次，2～3次/d，服用2～3 d后根據(jù)患者病情加減藥量。實驗組：拉貝洛爾+硝苯地平。拉貝洛爾服用同對照組，再給予HDCP患者硝苯地平緩釋片，空腹服用，1～2片/次，2次/d。兩組均治療兩周，隨訪至妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效。觀察HDCP患者臨床體征和血壓改善情況。將療效分為3個等級：水腫、蛋白尿等癥狀顯著改善，平均動脈壓(MAP)降低超過20 mmHg為顯效；水腫、蛋白尿等癥狀有所改善，MAP降低10～20 mmHg為有效；未達到以上效果為無效。總有效為顯效、有效之和。(2)IGF-1、sFIt-1。采集HDCP患者空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min留存血清。另存一份用以檢測血管內(nèi)皮功能，使用ELISA法檢測血清IGF-1、sFIt-1水平。IGF-1試劑盒購自生物工程股份有限公司；sFIt-1試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司。各步驟均嚴格遵循說明書進行操作。(3)血管內(nèi)皮功能。一氧化氮(NO)采用EC-400微量NO檢測儀(購自南京英敏特環(huán)保科技有限公司)檢測。內(nèi)皮素-1(ET-1)采用雙抗體夾心法(試劑盒購自生物工程股份有限公司)檢測。各步驟均嚴格遵循說明書進行操作。(4)母嬰結(jié)局。觀察并比較兩組HDCP患者順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、產(chǎn)后出血等情況。(5)不良反應(yīng)。觀察并比較兩組HDCP患者眼部不適、下肢水腫、心悸、頭痛、臉色潮紅、消化不良、心律不齊等情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組HDCP患者臨床療效比較

實驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組；總有效率為94.44%，高于對照組的80.39%(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HDCP患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組HDCP患者血清IGF-1、sFIt-1比較

治療前，兩組HDCP患者IGF-1、sFIt-1比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HDCP患者IGF-1、sFIt-1均升高，且實驗組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組HDCP患者血清IGF-1、sFIt-1比較

2.3 兩組HDCP患者血管內(nèi)皮功能比較

治療前，兩組HDCP患者NO、ET-1比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HDCP患者NO升高，ET-1下降，實驗組NO高于對照組，ET-1低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組HDCP患者血清NO、ET-1比較

2.4 兩組HDCP患者妊娠結(jié)局比較

實驗組順產(chǎn)率高于對照組(P<0.05)，早產(chǎn)率低于對照組(P<0.05)；新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、產(chǎn)后出血等母嬰妊娠結(jié)局比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組HDCP患者母嬰妊娠結(jié)局比較 [n(%)]

2.5 兩組HDCP患者不良反應(yīng)比較

兩組HDCP患者均有不同程度乏力、頭暈現(xiàn)象，但眼部不適、下肢水腫、心悸、頭痛、臉色潮紅、消化不良、心律不齊等不良反應(yīng)，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組HDCP患者不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

HDCP是妊娠期婦女常發(fā)生的綜合征之一，其發(fā)生與遺傳因素胎盤發(fā)育、血管內(nèi)膜受損、自身免疫等息息相關(guān)，若控制不到位則嚴重威脅母嬰生命安全[9]。小動脈痙攣是HDCP的重要病理基礎(chǔ)，降壓、解痙對控制HDCP發(fā)展極為重要。硝苯地平可以阻滯Ca2+內(nèi)流入動脈和心肌細胞，收縮平滑肌并舒張血管，從而減輕血管緊張性，降低高血壓；拉貝洛爾主要通過阻滯 β 受體來降低心率和心肌收縮力，使外周血管得到擴張，繼而降低血壓。二者單獨使用治療HDCP患者療效有限。本研究將二者聯(lián)用治療HDCP，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥臨床療效總有效率為94.44%，高于對照組的80.39%。臨床療效評估包含血壓、蛋白尿等變化，側(cè)面提示了硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP，其血壓、尿蛋白降低較單純應(yīng)用拉貝洛爾效果更優(yōu)，與王妍等[10]研究結(jié)果相似。

IGF-1被稱為促生長因子，是由人體肝臟、脾等多種細胞分泌的活性蛋白多肽，在嬰兒生長和機體合成代謝上起著重要作用。目前普遍認為內(nèi)皮損傷學(xué)說是HDCP主要發(fā)病機制，sFIt-1作為血管內(nèi)皮生長因子受體，主要起到促進血管內(nèi)皮細胞生長，增加血管通透性的作用，其表達水平與絨毛膜滋養(yǎng)層細胞、胎盤體積呈正比。多篇研究[11-12]報道IGF-1、sFIt-1與HDCP密切相關(guān)，可以用于預(yù)測HDCP患者病情嚴重程度及妊娠結(jié)局。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組HDCP患者IGF-1、sFIt-1均升高，但聯(lián)合用藥組高于對照組。硝苯地平和拉貝洛爾解除了動脈痙攣，增加了動脈血流量，利于體內(nèi)活性蛋白表達，繼而增加了IGF-1、sFIt-1表達量。研究結(jié)果提示了硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP可以改善胎盤血液循環(huán)能力，提升IGF-1、sFIt-1表達水平。研究[13-14]報道，拉貝洛爾聯(lián)合不同藥物治療HDCP，IGF-1、sFIt-1較治療前均升高，患者血壓得到有效控制，暗示了改善IGF-1、sFIt-1對HDCP疾病控制的重要性，均與本研究結(jié)果相符。

研究進一步探究了HDCP患者血管內(nèi)皮功能，NO、ET-1可以通過調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)來發(fā)揮調(diào)節(jié)血管緊張性、抵抗炎癥等一系列作用，內(nèi)皮源型NO主要起到內(nèi)皮舒張的作用，ET-1則主要起到收縮血管的作用，ET-1升高、NO降低均會引起內(nèi)皮功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組HDCP患者NO升高，ET-1下降，聯(lián)合用藥組NO高于對照組，ET-1低于對照組，提示了硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP可以通過提高NO、降低ET-1來恢復(fù)血管內(nèi)皮功能，降低血壓。HDCP患者高血壓若得不到控制，極易導(dǎo)致早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局。而硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP，小動脈痙攣得到緩解，孕婦高血壓得到控制。聯(lián)合組順產(chǎn)人數(shù)多于對照組，早產(chǎn)率低于對照組，提示了二者聯(lián)用可以降低早產(chǎn)、新生兒室息和先兆子癇的發(fā)生風險，繼而減少不良妊娠結(jié)局，與朱艷菊等[15]結(jié)果相似。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明藥物具備良好安全性，臨床可推廣。研究局限于樣本來源和樣本量，結(jié)果還需全面驗證，擬在下一階段開展多來源、多中心研究進行驗證。

綜上，硝苯地平緩釋片聯(lián)合拉貝洛爾治療HDCP療效確切，可以上調(diào)IGF-1、sFIt-1表達水平，并通過增加NO、降低ET-1來修復(fù)血管內(nèi)皮損傷，有效控制高血壓，降低早產(chǎn)率，且不會增加額外藥物風險。