血友病性滑膜炎的研究進展

王彭禾,吳佳燕,朱廣平,沈佳怡,陳佳麗,金紅婷,童培建

(1.平湖市中醫院,浙江 平湖 314200;2.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院,浙江 杭州 310053;3.浙江省中醫院,浙江 杭州 310006)

血友病是一種由凝血因子缺乏或基因突變引起的X染色體隱性遺傳性出血性疾病,該病主要分為血友病A型(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B型(凝血因子Ⅸ缺乏)[1-2]。由于凝血因子的缺乏,大多數血友病患者自幼年起就容易出現自發性或輕微外傷引發的關節、肌肉等部位的反復出血,80%～90%的患者會出現關節內出血,其主要表現為關節腫脹和疼痛[3]。膝關節是血友病患者最容易受影響的關節,其次是肘、踝、髖和肩關節[4]。關節反復出血可引起慢性滑膜炎,如果不對此加以控制,將會進一步破壞關節軟骨,進而導致血友病性關節炎的發生,最終可導致患者殘疾。為了對血友病性滑膜炎(hemophilic synovitis,HS)的臨床和基礎研究提供理論支持及參考,本文就HS的研究進展綜述如下。

1 HS的病因及發病機制

關節積血后,滑膜襯里細胞會在巨噬細胞和其他炎癥細胞的協助下開始清除關節內積血,這個過程大約需要1周的時間[5];然而,在反復出血的情況下,積血量已遠遠超出了滑膜的清除能力。紅細胞衍生鐵以滑膜含鐵血黃素的形式積累,從而引發滑膜炎癥[6]。含鐵血黃素滑膜比正?；ず懈嗟难装Y細胞因子。在炎癥過程中,核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)相關信號通路起著關鍵作用。關節內出血會導致NF-κB通路中的多個基因及反應性促炎細胞因子表達上調,其中反應性促炎細胞因子主要包括白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、干擾素- γ和腫瘤壞死因子-α。此外,血友病患者滑膜中NF-κB受體激活因子的表達水平也相對較高[7]。

鐵可通過誘導DNA合成和細胞增殖,將薄滑膜轉變為肥厚的絨毛膜;還可通過激活c-myc(一種與細胞增殖相關的原癌基因)和mdm2(一種靶向腫瘤抑制基因p53的蛋白質)的擴增抑制滑膜細胞凋亡[8-9]。炎癥和肥厚滑膜的需氧量增加,可刺激血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)釋放。VEGF-A(被廣泛認為是血管生成的主要介質)的高表達,表明血友病滑膜不僅具有高度增生性,還高度新生血管化,這些特性促進了局部和全身新血管的生成,同時也使其他未受影響的關節的血管數量增多。新生血管的質量較差,這進一步增加了關節內出血的風險[7,10]。鐵、炎癥、肥厚滑膜和新生血管之間的相互作用可形成一個惡性循環:關節反復地出血使滑膜的清潔能力過載,進而導致增殖性滑膜炎和新血管生成;而血管不可逆的改變使關節更容易出血,進一步增加滑膜病變的風險,隨著時間的推移,關節軟骨和軟骨下骨的破壞程度加重,最終演變成血友病性膝關節炎,可嚴重影響患者的生活質量[11]。

2 HS的診斷

HS的確診必須通過MRI和超聲檢查。MRI具有較好的軟組織對比度及空間分辨率,因此對于HS的診斷及治療尤為重要。MRI可以更好地檢測到軟骨下囊腫、軟骨丟失和含鐵血黃素沉積等異常表現,能夠充分評估血友病患者的軟組織病變情況,因此MRI目前被公認為血友病性關節炎的金標準[12-13]。在T1和T2成像中,早期出血呈高信號,而當出血逐漸轉化為含鐵血黃素沉積在滑膜上時,則呈低信號[12]。關節經過1次或多次出血,可能會轉變為滑膜炎,而MRI檢查能確認滑膜炎存在與否,以及嚴重程度。MRI檢查需要考慮一些問題,如成本高、普及性有限、每次只能檢查1個關節,以及兒童患者需要鎮靜處理等。此外,如果關節中存在大量的糖基化沉積物,MRI檢查可能會在檢測和評估滑膜肥大時產生誤導[14]。

目前,超聲檢查技術已經能夠檢測和量化關節炎性疾病的活動度,以及關節退行性改變[15]。雖然MRI被視為血友病性關節炎的金標準,但在評估滑膜肥厚方面,超聲檢查的敏感性卻更高[16]。有研究[17-18]發現,在鑒別血腫和滑膜炎方面,超聲檢查的敏感性與MRI相當,且超聲檢查不僅可以確定出血的存在,還能發現病變關節周圍是否有軟組織腫脹,以及腫脹的范圍和特點。超聲檢查在診斷青少年的炎性關節方面具有優勢,可以評估滑膜炎癥程度、關節軟骨厚度,并能區分滑膜出血與關節內出血。與MRI相比,超聲檢查有諸多優勢,如檢查時間更短、成本更低、能夠同時檢查多個關節,以及無需對兒童患者進行鎮靜處理等。

血友病患者出現急性關節內出血時,X線檢查能夠迅速發現異常情況,有助于及時進行干預。外傷后的數個小時內,可在X線片上觀察到關節內脂肪墊移位及關節脂肪間隙改變,例如髕上囊可能會變寬,或者出現脂肪-血液平面。X線檢查是診斷血友病性關節炎的標準方法,其特點是可以快速、直接地展現關節的特征性改變,因此得到了廣泛的應用[16]。

3 HS的治療

慢性滑膜炎是血友病向血友病性關節炎發展的必經階段。血友病患者關節內出血-滑膜炎-出血的惡性循環最終可導致血友病性關節炎,會嚴重影響患者的生活質量[18]。因此,HS的治療關鍵在于盡早去除增生的滑膜,打破關節內出血-滑膜炎-出血的惡性循環,有效控制關節內出血。HS的主要治療目標是清除含鐵血黃素、消除炎癥,以及進行血管重塑[19-20]。

3.1 非手術治療世界血友病聯合會[21]制定的相關指南建議,關節病變的早期階段,在慢性滑膜炎持續存在的情況下,可采用非手術方法進行治療,這些方法包括物理治療(旨在提高肌肉力量和關節功能)和選擇性環氧化酶-2抑制劑的使用(旨在減輕疼痛和炎癥)。若想延緩、停止甚至逆轉HS的疾病進展,臨床醫生必須從病因下手,從根本上進行治療。目前治療HS的非手術方法相對有限,主要包括凝血因子替代療法、抗炎治療、鐵螯合劑治療和富血小板血漿(platelet rich plasma,PRP)關節腔注射。

3.1.1凝血因子替代療法 凝血因子替代療法是目前預防血友病出血的主要方法,旨在控制急性關節內出血或其他組織的大量出血,能夠通過補充外源性凝血因子,使凝血因子水平達到理想狀態,從而改善患者的凝血功能[22-23]。然而,凝血因子替代療法通常需要終身使用,價格昂貴,因此在發展中國家的應用受到限制。此外,凝血因子替代療法主要對血友病早期患者有預防出血的作用,但并不能從根本上解決滑膜增生及滑膜出血等問題,因此難以有效地阻止病情的進展。對于已經患有關節炎的血友病患者,凝血因子替代療法的治療效果有限[24]。

3.1.2抗炎治療 有研究[25]發現,IL-4和IL-10具有抑制促炎細胞因子的作用,并且還有保護軟骨和鎮痛的作用。有研究[26]發現,在血友病小鼠模型中,通過關節腔內注射IL-4和IL-10能夠減輕軟骨損傷,并緩解疼痛。Narkbunnam等[27-28]研究發現,關節內出血后,在凝血因子補充劑中添加IL-6受體拮抗劑可緩解滑膜炎癥狀,并且還能減少滑膜增生、含鐵血黃素沉積及巨噬細胞浸潤。目前,阻斷IL-1的藥物已成功應用于類風濕關節炎、痛風及自身免疫性炎癥綜合征的治療[29]。雖然在血友病性關節炎患者中使用阻斷IL-1藥物的研究相對較少,但已有一些抗炎藥物在臨床使用;因此對于HS患者來說,未來還需進行更多的臨床試驗來驗證這些藥物的有效性和安全性[25]。

3.1.3鐵螯合劑治療 鐵在血友病性關節炎患者的關節損傷中起著關鍵作用,因此,研發一種能有效消除關節內沉積鐵的方法很有必要。Kocaoglu等[30]研究發現,將同種類的血液和去鐵胺(一種親代鐵螯合劑)注入非血友病兔的膝關節,可以觀察到關節中滑膜數量減少和軟骨退化。Nieuwenhuizen等[31]研究發現,地拉羅司(鐵螯合劑)對血友病小鼠軟骨損傷的修復有積極作用,但對滑膜炎沒有影響。目前,關于鐵螯合劑治療HS的有效性及安全性仍在研究中,我們期待未來能夠在人體中應用這一療法。

3.1.4PRP關節腔注射 PRP在骨科領域主要應用于關節疾病的治療,如類風濕關節炎和骨關節炎等疾病。PRP中所含的生長因子可以減輕關節炎癥,并有助于改善由滑膜細胞、軟骨細胞和成骨細胞所介導的多種生物反應[32-33]。然而,目前有關PRP在血友病關節損傷中的治療機制尚未完全明確。Caviglia等[34]在1年的時間里為19例確診為HS的患者進行了PRP關節腔注射,并在治療前后對受累關節的數量、活動范圍、周徑,以及血友病聯合健康評分、疼痛視覺模擬量表評分等進行了測定,結果顯示所有測量指標均顯著改善,且未發現嚴重不良反應;因此認為,PRP關節腔注射治療HS的效果良好,這可能與PRP中的生長因子能通過抑制Fenton反應來緩解關節損傷有關。但是有研究[35]發現,PRP關節腔注射治療HS,僅能在短期內緩解疼痛,長期效果則較為有限。關于PRP關節腔注射治療HS的研究相對較少,且該療法通常被用于骨關節炎的治療,而非滑膜炎的治療。因此,關于PRP關節腔注射是否能有效緩解HS的癥狀,仍需要大量的研究來證實。我們認為,在進一步的、精心設計的研究完成之前,不建議對HS患者進行PRP關節腔注射。

3.2 手術治療英國血友病中心醫生組織[36]制定的血友病相關指南中指出,如果慢性滑膜炎患者頻繁出現關節內出血(6個月內同一關節內出血2次或2次以上),則需要進行手術治療。放射性同位素滑膜切除術(radiosynovectomy,RS)和化學性滑膜切除術是治療HS的首選方法,關節鏡下滑膜切除術和開放性手術滑膜切除術則是備選方案。

3.2.1RS RS是指通過在關節內應用放射性同位素來去除滑膜的方法,在關節內給藥后,放射性膠體會被炎癥滑膜中的巨噬細胞吞噬,隨后輻射會導致滑膜組織(包括血管和疼痛感受器)發生凝固性壞死、纖維化和硬化[37]。如果RS操作得當,放射性同位素只會因其低輻射范圍而對滑膜細胞產生影響,而不會對手術周圍軟骨、骨骼或身體其他部位產生不良影響[38]。RS自20世紀50年代起就被用于治療類風濕關節炎,后來成為慢性滑膜炎相關關節病的替代療法,近年來逐漸用于治療HS[37]。需要注意的是,HS患者在接受RS之前需要補充凝血因子至正常水平。RS適用于每個月出血次數≤2次、非手術治療無效,以及關節功能良好、沒有不可逆關節破壞(即關節病變Ⅰ～Ⅲ級)的血友病患者,而對于關節病變為Ⅳ級的患者,一般不建議行RS[39]。RS的絕對禁忌證包括妊娠期、哺乳期,以及關節內大量出血和關節感染等[40]。

最常用的放射性同位素包括檸檬酸膠體、硫化物膠體和磷鉻磷酸膠體[38,41-43]等,它們都是純β發射器,具有適中的物理半衰期和有限的穿透能力,它們的穿透范圍分別為2.8 mm、1 mm、2.2 mm[44-46]。選擇放射性同位素時需要考慮一些問題,如放射性同位素膠體顆粒的大小、釋放方式、半衰期及治療關節的大小等。并非所有的關節都適合使用同一種放射性同位素,不同的關節對放射性同位素的種類及劑量有著不同的要求,例如檸檬酸膠體只適用于膝關節[37]。Badulescu等[38-39]推薦使用185 MBq的檸檬酸膠體行膝關節RS,使用56～74 MBq的硫化物膠體行肘關節RS,使用74 MBq的硫化物膠體行踝關節RS。Turkmen等[42]對接受檸檬酸膠體治療的67例HS患者(共82個膝關節)進行了相關研究,發現膝關節內出血量在治療后6個月減少了75%。Kachooei等[47]對20例HS患者進行了硫化物膠體RS治療,1年后患者的關節內出血次數減少、滑膜厚度降低,且疼痛評分下降、關節功能改善;然而術后部分患者出現了注射部位腫痛,但在進行對癥治療后好轉。

RS術后局部可能會出現不良反應,如注射部位的潰瘍或放射性壞死等[48]。暴露于電離輻射可能會潛在地誘導染色體畸變,尤其是在幼兒群體中。Dunn等[49]報道,有2名兒童在接受磷鉻磷酸膠體RS后1年內確診急性淋巴細胞白血病;然而,由于手術與白血病之間的時間間隔很短,磷鉻磷酸膠體與白血病之間的因果關系不能完全確立。目前,尚無確鑿證據表明RS與人類惡性腫瘤之間存在直接關聯[50]。由上述研究結果可知,RS是治療早期HS的一種安全且有效的方法。

3.2.2化學性滑膜切除術 化學性滑膜切除術是一種在關節腔內注射化學藥物(如利福平)的治療方法,雖然操作簡單,凝血因子補充量較少,但控制出血的效果不佳。此外,化學性滑膜切除術的療效持續時間較短,術后患者會出現關節疼痛、部分功能喪失和關節強直等并發癥,且反復進行注射操作容易導致關節腔內感染[51]。Caruso等[52]的研究首次證實了利福平對于控制和緩解類風濕關節炎患者的滑膜炎發展有積極作用。在一項雙盲研究[53]中,HS患者分別接受了500 mg利福平和10 mL氯化鈉溶液化學滑膜切除術,結果顯示接受利福平治療的患者膝關節積液完全消失。Caviglia等[54]研究發現,采用利福平化學滑膜切除術治療HS,適用于肘關節、踝關節,以及兒童患者。Suh等[51]研究發現,利福平化學滑膜切除術在減少術后出血和緩解疼痛方面有優勢,尤其是在關節病變的早期階段,可通過保持關節狀態來防止關節間隙縮小。

與RS相比,利福平化學滑膜切除術在單次治療上的費用相對較低,但該法適用的關節有限(常用于踝關節和肘關節),且通常需要每周或每兩周注射1次利福平,以達到預期的治療效果[55]。由于每次注射利福平之前都需要將凝血因子補充至正常水平,這使利福平化學滑膜切除術的總治療費用較RS更為昂貴。此外,注射利福平后可能會出現關節疼痛,尤其是在兒童患者首次注射后的1周,疼痛較為常見;因此,在沒有合適的放射性藥物的情況下,化學滑膜切除術可作為RS的替代療法[53]。

3.2.3關節鏡下滑膜切除術 Wiedel[56]首次報道采用關節鏡下滑膜切除術治療膝關節滑膜炎。Rodriguez-Merchan[57]研究發現,當連續3次嘗試RS失敗后,應考慮采用關節鏡下滑膜切除術。關節鏡下滑膜切除術常用于膝關節、踝關節和肘關節的治療,其優點包括創傷小、恢復快、術后出血量少、住院時間短,以及術后關節活動范圍大等。對于單關節受累的亞急性或慢性滑膜炎患者,如果經過3～6個月的非手術治療仍然無效,可考慮采用關節鏡下滑膜切除術[53]。所有計劃進行關節鏡下滑膜切除術的HS患者,術前都應常規進行抑制劑和X線檢查,因為高抑制劑滴度和晚期關節病變被認為是該手術的相對禁忌證。Dunn等[49]研究發現,關節鏡下滑膜切除術在治療膝、踝、肘關節滑膜炎方面有良好的療效,能夠有效減少出血發作的次數。

由于膝關節骨贅、骨骼畸形及關節內出血,在進行血友病患者膝關節后室的關節鏡檢查時可能會遇到困難。Yoon等[58]建議,對于存在膝關節畸形且處于關節內出血期的HS患者,在進行關節鏡手術時,可采用2個前外側入路、2個髕上入路、2個后內側入路及1個后側間室入路,以完整切除病變組織,從而有效降低出血量,減少對凝血因子的需求。與開放性滑膜切除術相比,關節鏡下滑膜切除術可以有效降低關節內出血的風險,同時有助于維持關節功能。

3.2.4開放性滑膜切除術 開放性滑膜切除術作為一種治療HS的方法,最早由Storti等[59]提出,該手術通過切除病理性滑膜,有效地降低了關節內出血的風險;然而,該手術的創傷相對較大,術后需要制動及補充大量的凝血因子,因此延長了患者的住院時間。開放性滑膜切除術的并發癥主要包括關節感染、僵硬、骨折及大出血等。Rampal等[60]對23例接受開放性滑膜切除術的HS患者進行了8年左右的隨訪,發現療效確切。一般情況下,完全切除滑膜是通過內側髕旁長切口和后外側切口來實現的。Mingo-Robinet等[61]報道了對21例血友病患者的32個踝關節進行開放性滑膜切除術的結果,手術使用雙切口(前外側和后內側),術后患者的疼痛癥狀緩解、出血次數及出血量明顯減少,對凝血因子的需求也有所降低。Sneppen等[62]對接受開放性滑膜切除術的HS患者進行了相關研究,發現術后出血量顯著減少,但考慮到術后不能早期進行康復運動,因此認為應在嚴格把握手術適應證的情況下進行該手術。van Vulpen等[53]研究發現,對于HS患者,可采用后外側入路廣泛切除病變滑膜,同時進行凝血因子的補充和功能鍛煉,可有效降低術后出血風險,并縮短住院時間。

開放性滑膜切除術治療血友病性關節炎或HS的效果,在很大程度上取決于開始手術的時間,因此我們建議盡早手術,尤其是年輕患者,早期手術可以獲得比老年患者更好的關節活動范圍。全膝關節置換術是針對開放性滑膜切除術等手術治療失敗后,受累關節走向終末期的最后選擇,多項研究[63-64]顯示,全膝關節置換術在治療終末期血友病性關節炎方面具有顯著的療效。

4 HS未來的治療方法

由于關節炎癥和肥厚的滑膜需氧量增多,生長因子(如VEGF)的釋放增加。VEGF能促進局部和全身的新血管生成[65-66],因此使用VEGF抑制劑可抑制新血管生成,從而有效地防止新的脆性血管的形成,進而避免新的出血事件發生。目前,針對VEGF的單克隆抗體已在臨床上用于治療某些轉移性腫瘤以及以新血管生成為特征的眼部疾病[67-69],但是尚無用于治療HS的臨床研究。此外,利用干細胞技術的基因治療和細胞治療,可通過刺激骨髓、進行自體骨軟骨或同種異體骨移植,以及應用間充質干細胞或生長因子等方法來實現軟骨的再生[70]。然而,目前以干細胞為基礎的細胞治療尚未被應用于血友病患者的關節損傷治療中,因此其治療方式、劑量、療效和安全性等問題尚有待研究。

5 小 結

慢性滑膜炎是血友病向血友病性關節炎發展的一個重要標志。在血友病的早期階段,可以通過加強肢體功能鍛煉來提高肌肉力量和關節功能。鑒于目前HS的非手術治療方式有限,療效和安全性尚不明確,且基本上無法有效延緩或逆轉疾病的發展;因此,在關節腫痛持續不緩解的情況下,建議盡早進行手術治療。在HS的治療方面,我們首先推薦RS,該法具有創傷小、療效顯著等優點,可有效延緩血友病性關節炎的發展速度。目前,針對血友病的病因及癥狀的治療方式較多,但其療效和安全性需要進一步深入研究。同時,也希望一線科研工作者早日開發出新的治療方式或藥物,從而更好、更徹底地減輕HS患者的痛苦。