安羅替尼致可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征1例*

張露,陳博,2,劉曉梅

(1.四川省遂寧市中心醫(yī)院腫瘤中心,遂寧 629000;2.川北醫(yī)學院,南充 637000)

1 病例介紹

患者,女,51歲。2019年1月2日因“腹脹1個月多,捫及盆腔包塊5 d”至遂寧市中心醫(yī)院就診。完善全腹部CT示:盆腔內(nèi)占位,考慮卵巢來源,漿液性囊腺癌可能性大。盆腔包塊穿刺病理檢查及免疫組化示:CK7(+)、CA125(+),ER(小灶細胞+),CK20、WT-1均陰性,診斷為:盆腔腫塊穿刺組織,查見腺癌,傾卵巢來源。患者同時合并右下肢血栓、肺動脈栓塞,給予法華林抗凝治療,于2019年1月15日—3月11日行紫杉醇240 mg +卡鉑400 mg誘導新輔助化療3周期。2019年4月24日行腫瘤減瘤術(shù),術(shù)后病理檢查示:①“雙卵巢”高級別漿液性癌,脈管內(nèi)未查見確切癌栓;②雙側(cè)宮旁組織、雙側(cè)輸卵管未見癌;③淋巴結(jié):“腹主動脈旁”1枚、“骶前”2枚、“左側(cè)盆腔”3枚、“右側(cè)盆腔”5枚中均未見癌;④“大網(wǎng)膜”組織中未見癌;⑤“闌尾”送檢闌尾淤血、水腫,淋巴組織增生。免疫組化染色檢測結(jié)果:CK7(+)、CA125(+);ER、PR、WT-1均為(灶+);P53、P16均為(彌漫+);CK20、Vimentin均(-);Ki-67陽性率約30%。術(shù)后分期為IB(FIGO)。2019年6月3日—8月9日行紫杉醇240 mg+卡鉑400 mg化療3周期。2020年7月21日發(fā)現(xiàn)腫瘤標記物CA-125升高,CA-125 291.6 U·mL-1,全腹部增強CT檢查未見確切病變,院外PET/CT提示骶前區(qū)、盆腔雙側(cè)壁及左側(cè)髂窩區(qū)多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)影伴FDG代謝增高,提示轉(zhuǎn)移性病變。2020年7月25日—9月27日,紫杉醇240 mg+卡鉑400 mg +貝伐珠單抗400 mg抗腫瘤治療3周期,后未進一步返院診治及復查。2021年6月17日因“腹部不適”入院,復查CA-125 1597 U·mL-1,于2021年6月19日、7月22日行多西他賽100 mg +卡鉑300 mg化療2周期,化療后CA-125下降至 475.8 U·mL-1。2021年8月16日、2021年9月14日再予以多西他賽100 mg +卡鉑300 mg化療2周期,化療后復查CA-125 378.9 U·mL-1,綜合評效為疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)。2021年10月14日換用吉西他濱1.2 g(第1天/第8天)+奧沙利鉑180 mg(第1天)化療,2021年11月19日復查CA-125為890.1 U·mL-1,考慮為復發(fā)難治型卵巢癌,與患者充分溝通后,患者于2021年11月25日開始口服安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,批號:210901183,規(guī)格:每粒10 mg)10 mg ,每日一次,口服2周,停藥1周為一個治療周期。

患者口服安羅替尼的第二周期第13天,因突發(fā)意識障礙伴癲癇急診入院。入院時生命體征:脈搏115次·min-1,血壓178/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),血氧飽和度(SPO2)92%,呼吸率22次·min-1;查體陽性體征:四肢級力減退;實驗室檢查:白細胞19.7×109·L-1,中性粒細胞數(shù)18.59×109·L-1,血漿凝血酶原時間23.4 s,國際標準化比值(INR)2.04,血漿纖維蛋白原4.1 g·L-1,肌酐171 μmol·L-1,鉀2.5 mmol·L-1。入院后給予重癥監(jiān)護,鎮(zhèn)靜解痙,保持呼吸道通暢,氣管插管呼吸機輔助呼吸,維護呼吸功能,脫水降顱內(nèi)壓,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,控制血壓等治療。2 d后患者意識恢復,完善頭顱MR平掃提示:雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、腦干、小腦半球、胼胝體壓部、雙側(cè)大腦半球皮層下多發(fā)片狀及斑片狀異常信號,在予以控制血壓、降顱壓治療后患者恢復正常,2周后復查頭顱 MRI異常信號減少消失,結(jié)合影像學表現(xiàn)診斷為可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(reversible posterior leukoencephalo-pathy syndrome,RPLS)。

2 討論

安羅替尼是一種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑,主要通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板源性生長因子受體(platelet derived growth factor receptor,PDGER)以及干細胞因子受體活性,從而產(chǎn)生抗腫瘤血管生成的作用[1]。常見的藥物不良反應有高血壓、手足綜合征、甲狀腺功能減退、咳血等[2-3]。抗VEGF靶向藥物如貝伐珠單抗、蘇尼替尼、索拉非尼,出現(xiàn)RPLS的不良反應已有多項報道[4-5],但安羅替尼發(fā)生RPLS不良反應筆者尚未見報道。

RPLS是一種以頭痛、精神功能改變、癲癇發(fā)作以及視力喪失等急性癥狀為主要臨床表現(xiàn)的疾病,發(fā)病常與子癇、高血壓和使用免疫抑制劑相關(guān)[6]。RPLS典型的影像學表現(xiàn)為頂枕葉皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)可逆性的血管源性水腫,MRI診斷該病的靈敏性高于CT[7],在MRI的T2WI及FLAIR上病灶表現(xiàn)為高信號,在磁共振彌散成像(DWI)呈等、高信號,在模擬/數(shù)字轉(zhuǎn)換器(ADC)上呈高信號,病灶除可出現(xiàn)在頂枕葉外,亦可出現(xiàn)在額葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)、小腦等不典型的區(qū)域[6,8]。本例報道患者在發(fā)病時有意識喪失、癲癇發(fā)作的典型的臨床表現(xiàn),在平掃T2WI及FLAIR圖像上的雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)區(qū)、頂枕葉、基底節(jié)區(qū)、腦干、小腦等區(qū)域出現(xiàn)高信號病灶,在控制血壓、降顱壓治療后復查MRI病灶消失。

TLEMSANI等[4]分析28例抗VEGF靶向藥物所致RPLS,34.6%患者在使用抗VEGF靶向藥物之前合并有原發(fā)性高血壓史。該研究認為原發(fā)性高血壓是導致RPLS的重要因素,92.3%患者在發(fā)生RPLS時合并血壓的升高。本例在使用安羅替尼前沒有高血壓史,在發(fā)生RPLS時合并血壓急劇升高。由于RPLS發(fā)生時常合并血壓急劇升高,目前RPLS發(fā)生的機制主要認為是血壓急劇升高致使腦血管的自動調(diào)節(jié)功能障礙,從而使擴張血管的前列腺素合成減少,腦血管的內(nèi)皮細胞受損,造成血管源性水腫[9],因此,在治療RPLS過程,對患者血壓的管控尤為重要。VAUGHN等[10]對貝伐珠單抗及索拉非尼導致RPLS患者進行分析,建議RPLS患者,即使血壓輕度升高也應該使用降壓藥控制血壓。SEET等[11]通過文獻分析發(fā)現(xiàn),在12例使用貝伐珠單抗出現(xiàn)RPLS的患者中,10例患者聯(lián)合化療藥物,提示與化療聯(lián)合可能會增加RPLS的風險。

TLEMSANI等[4]研究發(fā)現(xiàn)RPLS發(fā)生中位時間是在使用抗VEGF治療后的9.5周,約1/3患者發(fā)生在用藥后前2周。ERYILMAZ等[12]通過文獻分析發(fā)現(xiàn),RPLS可發(fā)生在使用貝伐珠單抗藥物后16 h～28 d。本案例RPLS出現(xiàn)在口服安羅替尼第二周期的第13天,共口服安羅替尼27 d,基于目前關(guān)于使用抗VEGF靶向藥物后出現(xiàn)RPLS報道,沒有發(fā)現(xiàn)RPLS的發(fā)生與抗VEGF靶向藥物劑量累積相關(guān)。該患者出現(xiàn)RPLS后,遵照說明書建議永久停用安羅替尼,治療后患者病情完全緩解,沒有出現(xiàn)病情反復。