腸內營養液加溫輸注對危重癥病人胃腸道并發癥影響的Meta分析

梅宛平，洪雅華，李 斯，汪 靜，郜 萍

1.安徽中醫藥大學護理學院，安徽230012；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院

早期腸內營養(enteral nutrition，EN)對危重癥病人至關重要，有助于保護病人胃腸黏膜的完整性和屏障功能，提高病人預后[1-2]。然而早期應用腸內營養的危重病人易發生胃腸道并發癥，如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等，嚴重時被迫中斷腸內營養治療，導致住院時間延長，病死率增加[3-4]。有研究顯示，胃腸并發癥與腸內營養液溫度密切相關[5-6]。然而，目前國內外針對腸內營養液是否需要加溫仍存在爭議。美國腸外腸內營養協會(ASPEN)和歐洲臨床營養與代謝學會(ESPEN)指南中提出營養液從冰箱拿出放置至室溫即可使用，無需加溫[7-8]。魏文桂等[9]研究發現腸內營養液38～40 ℃時能促進病人胃動力水平和調節胃腸功能紊亂，國內指南也推薦將腸內營養液加熱至接近人體生理體溫[10-12]。也有研究發現20～22 ℃的腸內營養液也不會引起腹痛、腹瀉[13]，并能在一定程度上保護危重癥病人的胃腸道黏膜[14]。基于上述不同的結論，本研究對腸內營養液加溫和室溫輸注對危重病人的影響進行Meta分析評價，為臨床實踐提供一定參考和依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Datebase)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library，檢索時限為建庫至2022年5月，檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方法。中文檢索詞包括：“腸內營養、腸內喂養、管飼；危重癥、重癥監護病房、ICU；胃腸并發癥、腹脹、腹瀉、便秘、嘔吐、胃潴留、胃殘余量；溫度、加溫、加熱、恒溫、常溫、室溫”。英文檢索詞包括：“enteral nutrition、enteral feeding*、tube feeding*、gastric feeding tube*；critically ill、critical illnesses、intensive care units、ICU；gastrointestinal complication*、feeding intolerance、abdominal distension、diarrhea*、constipation、vomit*、gastric retention、gastroparesis、gastric residual volume ；temperature、heating、constant temperature、thermostat、normothermia、room temperature”。同時人工輔助搜索，追溯所納入文獻的參考文獻。

1.2 納入與排除標準

本研究采用PICOS原則對文獻進行納入和排除。納入標準：①研究對象(population)，接受腸內營養的危重癥病人，年齡≥18歲；②干預措施(intervention)，持續加熱腸內營養液；③對照措施(comparison)，腸內營養液為常溫放置或腸內營養液溫度控制在室溫；④結局指標(outcome)，如腹脹、腹瀉、嘔吐、便秘、胃潴留、消化道出血等;⑤研究設計(study design)，隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。排除標準：①重復發表、質量差或無法獲取全文的文獻；②非RCT的文獻，如會議摘要、綜述、個案、病例報告等；③無結局指標的文獻；④無法進行數據轉化的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員獨立進行文獻篩選，將計算機檢索出的文獻全部導入NoteExpress文獻管理軟件中查重，刪除重復文獻，通過閱讀文獻的標題和摘要初步篩選，根據上述納入、排除標準剔除不符合研究主題的文章，符合納入標準的文獻則閱讀全文進行二次篩選。根據研究內容從納入文獻中提取資料，包括題目、作者、發表年份、研究對象特征、研究方法、干預措施、結局指標、結果測量數據等。

1.4 文獻質量評價

2名研究人員根據 Cochrane協作網提供的5.1.0手冊[15]對納入的RCT研究獨立進行質量評價，包括以下內容：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③對研究對象和干預者采用盲法；④對結果測評者采用盲法；⑤結論指標的完整性；⑥選擇性報告研究結果可能性；⑦其他偏倚。根據文獻偏倚風險高低將文獻進行評級，若研究全部滿足上述標準，則發生偏倚的可能性小，質量等級為A級；部分滿足上述標準，發生偏倚的可能性為中等，質量等級為B；如果全部不滿足上述標準，發生的偏倚可能性高，質量等級為C級。發生分歧則加入第3方研究員評價。

1.5 統計學方法

采用 Review Manager 5.4 軟件進行Meta 分析。二分類變量資料采用比值比(odds ratio，OR)作為效應量，定量資料采用標準化均方差(standardized mean difference,SMD)作為效應量，所有效應量均計算95%置信區間(CI)。納入文獻進行異質性檢驗，結合I2檢驗來判斷異質性的大小。若研究間異質性小(I2≤50%且P≥0.1)，則使用固定效應模型；若存在明顯的異質性(I2>50%且P<0.1)，則使用隨機效應模型，并進行敏感性分析，來判斷研究結果是否穩健可靠。發表偏倚采用RevMan 5.4繪制漏斗圖，觀察其是否對稱。若結果提示存在偏倚，進一步采用Stata 17.0軟件進行Egger檢驗定量評估偏倚，若Egger檢驗P>0.05則說明無發表偏倚，反之，則說明存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出422篇相關文獻，將所有檢索的相關文獻導入NoteExpress軟件查重，剔除重復文獻152篇，閱讀題目和摘要初步去除與主題不相符的文獻214篇，根據上述的納入及排除標準刪除不符合文獻34篇，進一步閱讀全文復篩刪除數據不全和質量差的文獻5篇，最終納入17篇文獻，納入文獻全部為中文文獻。文獻具體篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征及方法學質量評價

最終納入文獻17篇[14,16-31]，發表于2007年—2020年，涉及2 264例病人，其中加溫組1 137例、室溫組1 127例。本研究文獻質量評價嚴格按照Cochrane手冊的條目進行，文獻等級均為B級。納入文獻的基本特征及質量評價見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 腹瀉發生率

共有17篇[14,16-31]文獻報道了腸內營養液加溫對危重病人腹瀉發生率的影響，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=82%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組腹瀉發生率比較，差異無統計學意義[OR=0.92，95%CI(0.52，1.61)，P=0.77]，見圖2。

圖2 腸內營養液加溫輸注對危重癥病人腹瀉發生率影響的Meta分析

2.3.2 腹脹發生率

9篇[18-20,22,24,26-27,29,31]文獻報道了腸內營養液溫度對危重病人腹脹發生率的影響。異質性檢驗結果顯示，研究間無異質性(P=0.82，I2=0%)，故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，加溫組腹脹發生率明顯低于室溫組，差異有統計學意義[OR=0.40，95%CI(0.22，0.74)，P=0.003]，見圖3。

圖3 腸內營養液加溫輸注對危重癥病人腹脹發生率影響的Meta分析

2.3.3 嘔吐發生率

6篇[19-20,22-23,29,31]文獻報道了腸內營養液溫度對危重病人嘔吐發生率的影響。各研究間異質性較小(P=0.34，I2=12%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示。兩組嘔吐發生率比較，差異無統計學意義[OR=2.03，95%CI(0.92，4.46)，P=0.08]，見圖4。

圖4 腸內營養液加溫輸注對危重癥病人嘔吐發生率影響的Meta分析

2.3.4 便秘發生率

7篇[19,22-24,26,29,31]文獻報道了腸內營養液溫度對危重病人便秘發生率的影響。各研究間異質性較大(P=0.04，I2=53%)，故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，加溫組便秘發生率低于室溫組，差異有統計學意義[OR=0.55，95%CI(0.33，0.90)，P=0.02]。見圖5。

圖5 腸內營養液加溫輸注對危重癥病人便秘發生率影響的Meta分析

2.3.5 胃潴留發生率

7篇[19,22-24,26,29,31]文獻報道了胃潴留發生率，各研究間異質性較大(P=0.000 9，I2=74%)，故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組胃潴留發生率比較，差異無統計學意義[OR=0.71，95%CI(0.36，1.38)，P=0.31]。見圖6。

圖6 腸內營養液加溫輸注對危重癥病人胃潴留發生率影響的Meta分析

2.3.6 消化道出血發生率

共有5篇[14,19,21,25,29]文獻報道了腸內營養液溫度對危重病人消化道出血發生率的影響。各研究間異質性較小(P=0.73，I2=0%)，故采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，加溫組消化道出血發生率高于室溫組，差異有統計學意義[OR=2.72，95%CI(1.52，4.86)，P=0.000 7]。

2.4 敏感性分析

采用文獻逐一剔除法對異質性較大的結局指標進行敏感性分析，結果顯示，除胃潴留發生率外，各項結局指標Meta分析結果均未發生明顯改變。提示除胃潴留發生率外，Meta分析結果穩健可靠。對胃潴留發生率剔除導致異質性高的文獻后發現，陳艷艷等[23]和孫蕊等[19]是主要異質性來源，剔除后重新進行Meta分析，各研究間異質性較小(P=0.85，I2=0%)，結論發生改變，結果顯示加溫組胃潴留發生率低于室溫組，差異有統計學意義[OR=0.45，95%CI(0.31，0.67)，P<0.000 1]。

2.5 發表性偏倚

對納入文獻>10篇的腹瀉發生率進行發表偏倚評估，漏斗圖結果顯示對稱性一般，個別研究散落在置信區間外，提示存在發表偏倚的可能。見圖7。為進一步評估偏倚，采用Stata17.0軟件進行Egger檢驗，結果顯示，偏倚的95%CI為(-2.88,0.42),P=0.134>0.05，提示不存在發表偏倚。

圖7 腹瀉發生率的漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究方法學質量評價

本研究共納入17篇文獻進行Meta分析，均為中文文獻,未納入英文文獻，可能與中西方飲食習慣差異有關，國外指南也建議腸內營養室溫下即可食用。因此，國外對腸內營養輸注溫度研究較少。在隨機序列的產生方面，10篇[14,21-24,26-28,30-31]研究采用隨機數字表法，4篇[16-17,19,25]研究僅提及隨機而未說明具體方法，其余3篇[18,20,29]根據溫度分組因此被評為高風險偏倚。所有研究均未提及分配隱藏方案。由于腸內營養臨床實施的特殊性，因此，無法對研究對象及干預者實施盲法，所有研究被評為高風險。對結局測評者實施盲法，因觀察指標均為客觀指標，是否實施盲法對結果影響不大，所有研究被評為低風險。17篇文獻均報告了完整的結局指標，均未選擇性報告研究結果，且17篇研究基線資料均具有可比性(P>0.05)。文獻整體質量為中等。

3.2 腸內營養液加溫輸注對危重癥病人胃腸道并發癥的影響

3.2.1 腸內營養液加溫輸注對腹瀉、嘔吐發生率無影響

腹瀉、嘔吐是腸內營養常見的胃腸道并發癥，既往研究顯示，ICU病人在腸內營養喂養期間腹瀉發病率為2%～68%[32]，嘔吐發生率為18%～40%[33]。本研究結果顯示，室溫輸注與加溫輸注腹瀉、嘔吐發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，表明腸內營養是否加溫對危重癥病人腹瀉、嘔吐發生率無明顯影響，這與Blumenthal等[34]早年研究結果一致，這可能是因為在腸內營養輸注過程中，人的鼻咽和食管對其有生理性增溫作用。當輸注速度為80～100 mL/h時，常溫營養液到達胃的溫度已接近人體體核溫度[35]。有研究表明腸內營養液溫度與輸注速度密切相關，且輸注速度過快過慢都會對腸內營養液溫度產生明顯影響，進而影響腸內營養的治療效果[36-37]。因此，在臨床實踐中，合理控制腸內營養液溫度和速度，使其與人體的生理特點相符合，可有效減少胃腸并發癥的發生。

3.2.2 腸內營養液加溫輸注可以降低腹脹、便秘發生率

危重癥病人由于長期臥床且伴不同程度的意識障礙，導致胃腸蠕動能力下降，胃動力不足導致胃內容物積聚，胃排空延遲和排便受抑，易出現腹脹、便秘、胃潴留等癥狀[38]。本研究結果顯示，與室溫輸注相比，腸內營養液加溫可以改善腹脹、便秘發生，這和郭嘉等[5,22]的研究結果相同。但對胃潴留發生率進行敏感性分析時，提示結果穩定性不佳，可能是因為各研究間病人的年齡和病情嚴重程度差異大所導致的，因此這一結論仍需高質量RCT進一步去驗證。目前腸內營養液的溫度對降低腹脹、便秘、胃潴留發生率的作用機制尚不明確，分析認為原因如下：對于營養狀況不佳的危重癥病人，溫熱的腸內營養液能夠促進胃腸道血液循環，使小腸平滑肌規律運動，緩解胃腸道痙攣，促進胃液分泌。有研究表明，在加溫至37.5 ℃時消化酶的活性最高[6]，腸內營養液加溫促使腸道營養的吸收利用，進而改善病人營養狀況，并提高胃腸消化能力，加快胃腸蠕動，促進胃內容物的排空，從而減少腹脹、便秘、嘔吐的發生。

3.2.3 腸內營養液室溫輸注可降低重癥顱腦損傷病人消化道出血發生率

本研究共有5篇[14,19,21,25,29]文獻報告了消化道出血情況，研究對象均為重癥顱腦損傷病人。重癥病人早期在應激狀況下，胃腸道血流供給不足，血液再灌注時產生大量氧自由基，引發炎癥反應，誘導細胞凋亡，從而造成胃黏膜損傷[39]。在這個化學反應過程中，溫度對其產生的影響不容忽視，即高溫會加速氧化過程并加重炎癥反應，而低溫能夠抑制氧自由基的生成[14]。戴利等[40-41]的研究也表明腸內營養液溫度與胃黏膜損傷程度有相關性，10～20 ℃的腸內營養液對胃黏膜損傷程度最小，對因缺血灌注再損傷的胃黏膜具有保護作用。本Meta分析結果顯示，腸內營養液室溫下輸注能降低消化道出血的發生率，表明早期腸內營養時在室溫下輸注對重癥顱腦損傷病人的胃黏膜有一定保護作用，使胃腸道炎癥反應減弱，從而有效預防胃腸道出血的發生。

3.3 局限性

①本研究納入的17篇文獻質量均為B級，且各研究均未詳細闡述隨機序列的產生、盲法和分配隱藏的方法，這可能會導致偏倚的發生；②本研究納入的危重癥病人中重癥顱腦損傷病人較多，不同疾病病人胃腸道耐受性可能存在差異，且納入的研究中腸內營養的量和輸注速度不一致，可能會導致一些異質性；③由于只檢索了公開發表的研究，未檢索灰色文獻，因此相關研究結論仍需進一步驗證。

4 小結

腸內營養液加溫輸注可有效減少腹脹、便秘發生率，對胃潴留發生率的影響有待進一步驗證，但對腹瀉、嘔吐的發生率無明顯影響；對于重癥顱腦損傷類病人，早期腸內營養加溫輸注可能會加重病人胃腸道黏膜損傷，建議在ICU室溫下輸注可減少其消化道出血的發生。今后研究可以進一步擴大研究范圍、使腸內營養輸注的量和速度標準化，并開展更多大規模、高質量、多樣本的RCT研究，這將為危重癥病人應用腸內營養最適溫度提供更可靠的證據。