異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)治療兒童白血病的效果觀察及復(fù)發(fā)影響因素分析

葉 璐 楊德彬 李 曼

(ThePracticalJournalofCancer,2023,38:0059～0061)

白血病是血液系統(tǒng)最常見的惡性疾病，是造血干細(xì)胞的惡性克隆而抑制正常造血所致，臨床表現(xiàn)為感染、貧血、組織器官浸潤等癥狀[1-2]。化療是以往治療白血病的常用手段，經(jīng)其治療約有90%以上患者可達(dá)到完全緩解(CR)，但仍然存在20%～30%患者即便給予大劑量強(qiáng)化療也無法達(dá)到CR，且即便達(dá)到CR仍存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險，直接影響預(yù)后。異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)(allo-HSCT)是現(xiàn)階段治療白血病的有效手段之一，可通過大劑量預(yù)處理細(xì)胞毒作用而殺傷體內(nèi)白血病細(xì)胞，最大程度控制病情，改善患兒預(yù)后[3-4]。近些年，強(qiáng)化支持治療、減低強(qiáng)度預(yù)處理方案及供者選擇的合理性，顯著降低了白血病治療相關(guān)性死亡[5]。然而白血病復(fù)發(fā)的控制收效甚微，是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因。故篩選出allo-HSCT后復(fù)發(fā)的高危因素，并進(jìn)行監(jiān)測，對于早期識別復(fù)發(fā)、降低復(fù)發(fā)率、提高白血病患者存活率具有積極意義。鑒于此，本研究回顧性分析allo-HSCT治療兒童白血病的效果，并探討復(fù)發(fā)的影響因素。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取我院2016年1月至2019年1月收治的82例白血病患兒，其中男性48例，女性34例；年齡1～12歲，平均年齡(6.75±1.31)歲；45例急性髓系白血病，37例急性淋巴細(xì)胞白血病；供者人類白細(xì)胞抗原(HLA)者不全相合者32例，全相合者50例；其中血緣關(guān)系移植73例，非血緣移植9例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 ①供血造血干細(xì)胞采集：供者皮下注射5～10 μg/kg重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)以動員外周血造血干細(xì)胞，于動員第4天采用全自動細(xì)胞分離機(jī)采集外周血干細(xì)胞。②預(yù)處理方案：接受allo-HSCT的患兒，HLA全相合者使用改良Bu/Cy(羥基脲+阿糖胞苷+白消安+環(huán)磷酰胺+司莫司汀)方案，羥基脲40 mg/kg，1次/每12 h，移植前10 d；阿糖胞苷，2.0 g/m2·d，白小安0.8 mg/kg靜脈滴注，1次/每6 h，移植前6～8 d，共12次，環(huán)磷酰胺1.8 g/m2·d，移植前4～5 d。HLA不全相合者每天加用2.5 mg/kg抗胸腺細(xì)胞球蛋白，移植前2～5 d。③移植物抗宿主病(GVHD)預(yù)防：采用環(huán)孢素A(CsA)聯(lián)合霉酚酸酯(MMF)加短程甲氨蝶呤(MTX)預(yù)防。CsA：移植前1天持續(xù)靜脈滴注2.5 mg·kg-1·d-1，待濃度穩(wěn)定后改為4～6 mg·kg-1·d-1口服，并于每周監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)藥物濃度調(diào)整CsA使用量，使其濃度控制在200 ng/ml。親緣半相合移植：移植前1 d口服MMF，第1、3、6、9天靜脈注射MTX，15 mg/m2。部分非親緣患兒加用抗胸腺免疫球蛋白(ATG)進(jìn)行預(yù)防。

1.2.2 研究方法 觀察allo-HSCT治療效果，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)、未緩解(NR)及治療相關(guān)死亡(TRM)。其中CR即為幼稚粒細(xì)胞≤5%，骨髓增生正常；PR為幼稚粒細(xì)胞6%～19%，骨髓增生正常；NR為骨髓油脂粒細(xì)胞≥20%；TRM是因治療原因引起死亡，與疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展無關(guān)。并于移植后隨訪2年，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)情況。收集患兒一般資料，包括性別、年齡、供者來源、移植物來源、疾病類型、誘導(dǎo)療程數(shù)、HLA相合程度、巨細(xì)胞病毒感染、急性GVHD、慢性GVHD。采用單因素和多因素Logistic回歸分析allo-HSCT后復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療效果

82例經(jīng)allo-HSCT治療白血病患兒均全部植入成功，CR80例、PR2例。

2.2 復(fù)發(fā)情況

移植后隨訪2年，有16例復(fù)發(fā)，占比19.51%。

2.3 allo-HSCT后復(fù)發(fā)單因素分析

復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組年齡、性別、供者來源、移植物來源、疾病類型、HLA相合程度、巨細(xì)胞病毒感染、急性GVHD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；復(fù)發(fā)組誘導(dǎo)療程數(shù)多、無慢性GVHD、移植前伴髓外病變占比高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 allo-HSCT后復(fù)發(fā)單因素分析(例，%)

2.4 allo-HSCT后復(fù)發(fā)多因素分析

Logistic回歸分析顯示，誘導(dǎo)療程數(shù)多、無慢性GVHD、移植前伴髓外病變均是allo-HSCT后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。見表2。

表2 allo-HSCT后復(fù)發(fā)多因素分析

3 討論

allo-HSCT是治療白血病的有效手段，也是治療難治復(fù)發(fā)白血病患兒最后的選擇[6]。有研究表明，allo-HSCT治療白血病基本可達(dá)CR[7]。本研究結(jié)果也顯示，82例經(jīng)allo-HSCT治療白血病患兒均全部植入成功，CR、PR分別為80例、2例。然而移植后有25%～30%的患者會復(fù)發(fā)，高危白血病患者復(fù)發(fā)率甚至可達(dá)40%，嚴(yán)重影響治療效果，也是導(dǎo)致生存率較低的重要原因[8-9]。故找出allo-HSCT后復(fù)發(fā)的危險因素，并采取針對性預(yù)防措施，對降低復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后具有重要的意義。

本研究以我院82例白血病患兒作為研究對象，分析術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組誘導(dǎo)療程數(shù)多、無慢性GVHD、移植前伴髓外病變均是allo-HSCT后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。①誘導(dǎo)療程數(shù)多：誘導(dǎo)療程數(shù)是判斷白血病細(xì)胞對化療敏感指標(biāo)，已被證實(shí)在預(yù)后評估中具有重要的價值，白血病誘導(dǎo)療程越多，復(fù)發(fā)率越高[10-11]。故對于誘導(dǎo)療程數(shù)多的患兒在allo-HSCT移植后應(yīng)加強(qiáng)檢測，以便及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)傾向，并盡早進(jìn)行干預(yù)以有效預(yù)防復(fù)發(fā)。②無慢性GVHD：大量研究結(jié)果顯示，慢性GVHD有助于降低白血病患兒移植后的復(fù)發(fā)率[12-13]。慢性GVHD產(chǎn)生與供者移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)有關(guān)，通過供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)后伴隨GVL，而GVL效應(yīng)可促使淋巴細(xì)胞將殘留癌細(xì)胞作為靶細(xì)胞發(fā)揮作用，從而可有效降低復(fù)發(fā)率[14-15]。而若allo-HSCT后出現(xiàn)復(fù)發(fā)才進(jìn)行DLI治療，白血病細(xì)胞增殖速度過快，GVL效應(yīng)無充足時間起效，故對于預(yù)防性DLI的時機(jī)選擇尤為關(guān)鍵。③移植前伴髓外病變：髓外病變病情較為嚴(yán)重，經(jīng)allo-HSCT治療很難達(dá)到CR，故移植后復(fù)發(fā)率一般較高。

綜上所述，誘導(dǎo)療程數(shù)多、無慢性GVHD、移植前伴髓外病變均是allo-HSCT后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，臨床工作中應(yīng)結(jié)合上述危險因素采取相應(yīng)的預(yù)防措施，以延長患兒生存時間。